創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗 　　藥學(xué)研究信息指南 　　創(chuàng)新藥藥學(xué)研究隨著研發(fā)進展的不斷深入,，在不同階段有著不同的研究目的。在創(chuàng)新藥臨床研究期間,，提供的藥學(xué)研究信息應(yīng)重點關(guān)注臨床試驗中與受試者安全性相關(guān)的部分,，研究的深度和廣度以及提供信息量的多少需要綜合考慮多種因素，包括藥物自身特點,、劑型和給藥途徑、研發(fā)階段,、目標(biāo)人群,、疾病的特點和嚴(yán)重程度、臨床試驗周期等,。一般而言,，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多,、臨床樣品需求量較大,，同時伴隨研究進展所獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，這決定了進入Ⅲ期臨床試驗所需提供的藥學(xué)研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗,。 　　由于藥品的復(fù)雜多樣性,，本指南旨在闡述支持創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）進入Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息的一般性要求。如臨床樣品采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝制備,，可能需提供更詳細的研究信息,。 　　原料藥 　　S.1  基本信息 　　S.1.1 藥品名稱 　　提供原料藥命名的相關(guān)信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）,、中英文化學(xué)名,、代號、其他名稱等,。 　　S.1.2 結(jié)構(gòu) 　　提供已闡明的原料藥結(jié)構(gòu)信息,，如結(jié)構(gòu)式（應(yīng)包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學(xué)）,、分子式,、分子量。 　　S.1.3 基本性質(zhì) 　　列明原料藥關(guān)鍵的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì),，如溶解度,、滲透性、BCS分類（如已確定）,、引濕性,、解離常數(shù)（pka）、分配系數(shù)（LogP/LogD）,、晶型,、等電點等,。 　　S.2  生產(chǎn) 　　S.2.1 生產(chǎn)商 　　列明原料藥生產(chǎn)中（包括生產(chǎn)、檢驗放行）涉及的所有廠商名稱和完整地址,。如涉及多個生產(chǎn)廠,，還需列明各生產(chǎn)廠的具體職責(zé)。 　　S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 　　提供合成路線,、工藝流程圖以及工藝描述,。工藝描述建議包括：（1）批量（范圍）；（2）各物料投料比例,、合成操作和后處理操作,，注明操作條件/參數(shù)（如時間、溫度）和過程控制（簡要描述分析方法）,，列明用到的溶劑,、試劑、催化劑等,。 　　如原料藥制備過程包含發(fā)酵工藝,、提取工藝、多肽合成工藝,、小分子核酸制備工藝等,，需提供證明工藝穩(wěn)定、可控的詳細信息,。 　　對于無菌原料藥,，需提供滅菌工藝和無菌保證措施。 　　S.2.3 物料控制 　　按照工藝流程圖中的工序,，列表說明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料,、反應(yīng)試劑、溶劑,、催化劑等）,，說明其質(zhì)控信息、使用步驟,。對于由所用物料引入終產(chǎn)品的雜質(zhì),，包括異構(gòu)體（如適用）、毒性有機溶劑/催化劑,、潛在遺傳毒性雜質(zhì)和生物外源性物質(zhì)（如適用）等,，需進行控制或結(jié)合后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化、清除情況進行說明,。 　　建議對起始原料選擇的合理性進行說明,，提供起始原料供應(yīng)商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項目,、分析方法描述和暫定限度）,。對于發(fā)酵來源原料或天然提取物作為起始原料,，還需提供詳細資料證明潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)（如TSE/BSE及其他病毒、細菌,、支原體,、真菌和致敏性物質(zhì)等）得到控制或在后續(xù)工藝步驟中被清除。 　　S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 　　如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟,，需列出關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍,。 　　提供已分離的中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項目、分析方法簡要描述和暫定限度）,。必要時,，需提供分析方法的初步驗證信息。 　　S.2.5 工藝驗證和評價 　　不適用,。 　　S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 　　提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質(zhì)量的重大工藝變更，提供具體變更內(nèi)容和變更前后的相關(guān)研究信息以及必要的安全性風(fēng)險評估,。 　　對于無菌原料藥,，如原料藥無菌生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需詳細描述變更原因,、變更內(nèi)容,，提供變更研究信息并對變更的合理性進行說明。 　　S.3  特性鑒定 　　S.3.1 結(jié)構(gòu)及其他特性 　　提供確證原料藥結(jié)構(gòu)的研究信息,，例如元素分析,、高分辨質(zhì)譜、紅外,、核磁,、紫外、質(zhì)譜,、單晶X衍射（如適用）等,。對于多肽類藥物/核酸類藥物，需提供序列測定,、氨基酸/核酸比例,、高級結(jié)構(gòu)確定等信息,。需提供結(jié)構(gòu)確證用樣品信息，具體數(shù)據(jù),、圖譜以及解析過程,。 　　如適用，提供鹽型,、立體構(gòu)型、晶型,、粒度及分布研究信息,。 　　S.3.2 雜質(zhì) 　　列表說明雜質(zhì)分析情況,，包括雜質(zhì)名稱和/或代號、結(jié)構(gòu),、來源、是否訂入標(biāo)準(zhǔn),、安全性支持限度等,。對于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制,、安全性支持限度等信息,。 　　對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進行常規(guī)控制的,，需進行分析說明。 　　對于潛在的遺傳毒性雜質(zhì),，需提供相關(guān)研究信息（如來源,、結(jié)構(gòu),、控制策略等）,。 　　如原料藥制備過程包含發(fā)酵或提取步驟,，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)的分析鑒別,、來源情況,，如病毒（TSE/BSE等）,、細菌,、支原體,、真菌和致敏性物質(zhì)等。 　　S.4  質(zhì)量控制 　　S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 　　以表格形式提供原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，包括檢測項目,、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）,、暫定限度,。 　　無菌工藝制劑所用的原料藥需進行微生物控制。 　　S.4.2 分析方法 　　提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）,。 　　S.4.3 分析方法的驗證 　　以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗證結(jié)果,，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法,，需提供藥典方法適用性確認信息,。 　　S.4.4 批分析 　　更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次,、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次,、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號,、批量,、生產(chǎn)工藝（可以代號表示）、生產(chǎn)地點,、生產(chǎn)日期、用途,、分析方法（可以編號或版本號表示）,、控制限度以及實測結(jié)果,。 　　提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告,。 　　S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 　　說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目設(shè)定以及關(guān)鍵項目（如雜質(zhì),、可能影響制劑性能的質(zhì)量特性）限度設(shè)定依據(jù),。 　　提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容,。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù),。如涉及雜質(zhì)分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性,。必要時，采用變更前,、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質(zhì)限度的合理性,。 　　S.5  對照品 　　對于自制對照品建議提供來源,、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定,、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果,。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號,。 　　S.6  包裝系統(tǒng) 　　提供現(xiàn)采用的包裝材料和容器,，與前期相比如有重大變更，需詳細說明,。 　　S.7  穩(wěn)定性 　　以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果,，列明穩(wěn)定性批次的批號、批量,、生產(chǎn)地點,、生產(chǎn)日期、所用工藝（可以代號表示）,，各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）,。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點,、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時間點等）,。 　　對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行總結(jié)，可結(jié)合強制降解試驗對于可能的降解途徑進行討論,。 　　基于穩(wěn)定性研究結(jié)果,，說明擬定的有效期/復(fù)驗期和貯存條件。如未規(guī)定有效期/復(fù)驗期,，應(yīng)承諾制劑生產(chǎn)前對原料藥重新進行檢驗,。 　　為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案,。 　　制劑 　　P.1  劑型及產(chǎn)品組成 　　以列表方式提供Ⅲ期臨床樣品單位劑量的處方組成,，明確輔料名稱、用量,、功能及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),。如用到預(yù)混輔料需明確其組成，對于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成,。對于制劑中用到但最終去除的成分,，也需列出,。如附帶專用溶劑，需按照上述要求提供其組成,。 　　對于特殊制劑（比如用到特定給藥裝置的吸入制劑,、鼻噴劑等），Ⅲ期臨床樣品處方和給藥裝置應(yīng)與商業(yè)化產(chǎn)品保持相似,。 　　P.2  產(chǎn)品開發(fā) 　　簡要描述劑型,、規(guī)格、處方,、工藝開發(fā)過程,。 　　對于發(fā)生藥包材相互作用風(fēng)險高的制劑（如吸入制劑、注射劑,、眼用制劑以及口服溶液等）,，需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）,。 　　對于需要臨用現(xiàn)配制的產(chǎn)品,，需提供相關(guān)的稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息以及配制方法。 　　對于特定人群（如兒童）用藥,，藥品成分,、劑型和給藥裝置（如有）應(yīng)安全，并適用于該特定人群,。 　　與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比,，如劑型、處方,、規(guī)格發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性（如引起雜質(zhì)譜的改變,、影響到體內(nèi)行為等）的重大變更，需說明具體變更內(nèi)容,、變更原因,，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究,。 　　與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比,，如生產(chǎn)工藝發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性的重大變更，需說明具體變更內(nèi)容,、變更原因,，并注意評估風(fēng)險,，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究,。 　　對于無菌制劑，如滅菌工藝發(fā)生變更,，需對變更的合理性進行說明,。 　　P.3  生產(chǎn) 　　P.3.1 生產(chǎn)商 　　列明所有與Ⅲ期臨床樣品生產(chǎn)（包括生產(chǎn),、包裝、檢驗放行）相關(guān)的廠商名稱及完整地址,。如涉及多個生產(chǎn)廠,，還需列明各生產(chǎn)廠的職責(zé)。 　　P.3.2 批處方 　　提供Ⅲ期臨床樣品批處方（如可能,，注明批量或批量范圍）,，列明各成分名稱、用量,。如有過量加入的情況需給予說明,。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也需列出。 　　P.3.3 生產(chǎn)工藝和過程控制 　　提供Ⅲ期臨床樣品的生產(chǎn)工藝流程圖和生產(chǎn)工藝描述,，以及相關(guān)的過程控制,。 　　如采用了非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需詳細描述,。 　　對于無菌制劑,，需提供較為詳細的滅菌工藝及過程控制。 　　P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 　　如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟,，需提供關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)控制范圍,；如已對制劑中間體進行控制，需提供其標(biāo)準(zhǔn),。 　　對于制劑中間體,，如需貯存，需明確貯存條件和可貯存時間,，必要時提供支持性研究結(jié)果,。 　　P.3.5 工藝驗證/評價 　　通常不需要提供工藝驗證信息。如采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝,，需提供足夠的信息評估工藝的穩(wěn)定性和可控性,。其中，如采用非常規(guī)滅菌工藝,，需提供足夠的信息評估產(chǎn)品的無菌保證水平,。 　　P.4  輔料控制 　　如所用輔料執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，需列明生產(chǎn)商,、基本信息（如型號,、來源、組分等）,、具體執(zhí)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（比如中國藥典Ch.P,、美國藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur,，日本藥典JP等）,。如所用輔料執(zhí)行其他行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),，需列明具體標(biāo)準(zhǔn)，描述主要項目采用的方法,。 　　對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料,，應(yīng)按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)信息或者進行關(guān)聯(lián)申報。 　　對于人源/動物源性輔料,，應(yīng)聲明無安全性風(fēng)險（如TSE/BSE及其他病毒等）,。 　　P.5  質(zhì)量控制 　　P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 　　以表格形式提供制劑的放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)（如適用），包括檢測項目,、方法（可僅列明方法種類,，如HPLC法）、暫定限度,。 　　通常,，檢測項目至少應(yīng)包含鑒別、降解產(chǎn)物和含量測定,。此外,，還應(yīng)包含針對劑型的特定檢查項目和限度要求（如口服固體制劑的溶出度/崩解時限，含量均勻度檢查等,；注射劑的pH值,、細菌內(nèi)毒素和無菌檢查等）。 　　如附帶專用溶劑,，需提供專用溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。 　　P.5.2 分析方法 　　提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）,。 　　P.5.3 分析方法的驗證 　　以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗證結(jié)果,，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法,，需提供藥典方法適用性確認信息,。 　　P.5.4 批分析 　　更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時）,、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次,、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號,、批量,、處方工藝（可以代號形式提供）、生產(chǎn)地點,、生產(chǎn)日期,、用途、分析方法（可以編號或版本號形式提供）,、控制限度以及實測結(jié)果,。 　　提供可代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。 　　P.5.5 雜質(zhì) 　　提供制劑中存在但未涵蓋在S.3.2項下的雜質(zhì)信息,，包括雜質(zhì)名稱和/或代號,、結(jié)構(gòu)、降解途徑,、安全性支持限度等,。對于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時間,、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制,、安全性支持限度等信息。 　　P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 　　說明可能影響有效性和安全性的檢測項目和可接受限度的設(shè)定依據(jù),。 　　如不制定針對劑型的常規(guī)檢查項目,，需說明其合理性。 　　說明相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床標(biāo)準(zhǔn),，Ⅲ期臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容,。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要求）,，需提供變更原因以及變更依據(jù),。如研究進程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息,。 　　P.6  對照品 　　對于自制對照品建議提供來源,、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定,、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果,。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號,。如S.5中已涵蓋,，可不重復(fù)提供。 　　P.7  包裝系統(tǒng) 　　提供Ⅲ期臨床樣品采用的包裝系統(tǒng)（包括直接接觸藥品的內(nèi)包裝以及具有功能性的外包裝）以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),。 　　對于高風(fēng)險制劑（如吸入制劑,、注射劑及眼用制劑等）采用的包裝系統(tǒng)，需提供所有組件的生產(chǎn)商,、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),。 　　對于新材料、新結(jié)構(gòu),、新用途的藥包材,，需按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)研究信息或進行關(guān)聯(lián)申報。 　　P.8  穩(wěn)定性 　　以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果,，列明穩(wěn)定性批次的批號,、批量,、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期,、處方工藝（可以代號表示）,，各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號表示）。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點,、已完成最長時間點,、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時間點等）。 　　基于藥物特點,，可能需要提供高溫,、高濕、光照,、氧化以及低溫/凍融試驗條件下的穩(wěn)定性信息,。 　　基于以上研究結(jié)果，提出臨床樣品的貯存條件,、擬定的有效期和有效期延長計劃,。 　　對于臨床中需稀釋配伍使用的產(chǎn)品，需提供稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息,；對于多劑量包裝（口服固體制劑除外）,，需提供必要的包裝開啟后穩(wěn)定性研究信息。此部分信息應(yīng)能支持臨床方案中的用法,。 　　為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù),，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。 　　安慰劑 　　如臨床試驗方案中涉及使用安慰劑,，需按以上要求提供安慰劑的生產(chǎn)廠,、處方、生產(chǎn)工藝（需關(guān)注同臨床試驗樣品制備的差別）,、質(zhì)量控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至少應(yīng)包括一項可明確區(qū)別臨床試驗藥品和安慰劑的檢測項目）,、包裝系統(tǒng)以及必要的穩(wěn)定性研究信息。提出安慰劑的貯存條件,、有效期和有效期延長計劃（如適用）,。 　　直接采用上市產(chǎn)品作為安慰劑的（如0.9%氯化鈉注射液），無需提供額外信息,。 　　對照藥 　　如臨床試驗方案中涉及使用對照藥,，根據(jù)臨床方案要求需對上市產(chǎn)品進一步處理的（如再包裝），需提供必要的處理信息,、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性信息,，原則上應(yīng)保證處理對產(chǎn)品質(zhì)量無負面影響。直接采用上市產(chǎn)品作為對照藥的，無需提供額外信息,。 　　名詞解釋 　　1.重大變更：研究進程中發(fā)生的可能影響到安全性或體內(nèi)行為的變更,，示例如下： 　　 （1）原料藥生產(chǎn)方式的改變，比如從發(fā)酵提取變?yōu)榛瘜W(xué)合成,。 　　 （2）對于化學(xué)合成藥物,，原料藥合成路線或關(guān)鍵純化工藝的改變（如涉及成鍵反應(yīng)的物料變化、最后一步反應(yīng)及/或結(jié)晶步驟所用溶劑的改變,、導(dǎo)致雜質(zhì)譜變化的變更） 　　 （3）對于發(fā)酵和提取工藝制備藥物，可能影響到原料藥質(zhì)量的發(fā)酵工藝和提取工藝的變更,，比如菌種改變,、影響到雜質(zhì)清除的改變。 　　 （4）原料藥或制劑滅菌方法的改變,。 　　 （5）影響到制劑質(zhì)量的制劑工藝變化,，比如干法制粒變?yōu)闈穹ㄖ屏！?nbsp;　　 （6）影響到制劑質(zhì)量的處方變化,。 　　 （7）劑型改變,。 　　 （8）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度放寬、檢查項目刪減,、關(guān)鍵質(zhì)控項目分析方法顯著改變等,。 　　 （9）影響到制劑質(zhì)量（比如定量準(zhǔn)確性、遞送劑量）的包裝系統(tǒng)的改變,。 　　2.非常規(guī)生產(chǎn)工藝：應(yīng)結(jié)合原料藥的性質(zhì),、制劑的性質(zhì)以及工藝自身特性等來確定是否為非常規(guī)生產(chǎn)工藝。示例如下： 　　 （1）特殊制劑的生產(chǎn),，比如：①定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑,；②非均相無菌制劑；③緩釋制劑,；④載藥量低于2%的固體制劑,。 　　 （2）在常規(guī)工藝中引入某些新技術(shù)。 　　 （3）特殊工藝和復(fù)雜工藝,，比如微片制備,、干壓包衣。 　　 （4）非常規(guī)滅菌工藝,，比如：①采用非藥典收載的濕熱終端滅菌條件,；②采用輻射劑量低于25 KGy的輻射終端滅菌。