微生物是指一大類個(gè)體極其微小的生物體,。自然界中微生物的多樣性及其代謝產(chǎn)物的多樣性,，為人們提供了發(fā)現(xiàn)新藥的不竭源泉。在日前召開的“中國(guó)抗生素60年高峰論壇”上,，我國(guó)相關(guān)專家介紹了微生物藥物對(duì)人類健康的重要意義,，指出面對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”的挑戰(zhàn)和很多傳染病卷土重來的局面，應(yīng)抓緊進(jìn)行新型微生物藥物的開發(fā)工作,，并展望了今后尋找新型微生物藥物的幾大途徑,。

人類認(rèn)識(shí)微生物的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，但有目的地從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥的歷史,，至今不到70年,。微生物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物具有各種不同的生物活性，如抗生素就是人們熟悉的具有抗感染,、抗腫瘤作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物,。自從20世紀(jì)40年代初青霉素用于臨床以來，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類生命健康的感染性疾病得到了有效控制,。隨后,，人們又從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一大批目前已用于臨床的抗生素，如慶大霉素,、卡那霉素,、紅霉素,、螺旋霉素、麥迪霉素和林可霉素等,。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院副院長(zhǎng)陳代杰研究員舉例說,，目前上市的各種具有結(jié)構(gòu)代表性的抗菌藥物有28種，其中19種或是直接來自微生物發(fā)酵的次級(jí)代謝產(chǎn)物,，或是其化學(xué)修飾物,，另外9種為全合成產(chǎn)物。

除了抗感染外,，來源于微生物的藥物還在其他很多類型疾病的臨床治療中發(fā)揮著重要作用,，如在抗真菌、抗腫瘤,、調(diào)節(jié)血脂和血糖,、器官移植等方面都取得了一定的進(jìn)展。

深部真菌感染者預(yù)后差,，病死率高,，例如侵襲性念珠菌病的病死率為10%~49%，侵襲性曲霉菌病死率可高達(dá)62%~85%,，鐮刀菌屬感染病死率可高達(dá)79%,，粒細(xì)胞缺乏患者曲霉菌感染病死率超過90%。目前已開發(fā)出的丙烯胺類,、大環(huán)多烯類,、芬靜類、核苷類似物等抗真菌藥物,，為抵御深部真菌感染的威脅提供了有力武器,。

全世界每年有1000萬人罹患癌癥，我國(guó)每年的癌癥患者約有180萬,，死亡人數(shù)約140萬,，平均每分鐘癌癥患者死亡約2.6人，而微生物藥物在抗腫瘤領(lǐng)域具有很重要的作用,，如目前廣泛應(yīng)用于臨床的放線菌素D,、絲裂霉素C、噴司他汀等,。

全世界每年死于心腦血管疾病者高達(dá)1500萬人之多,，心腦血管疾病占總死亡人數(shù)的39.4%，復(fù)發(fā)率高達(dá)87%,，致殘率高達(dá)50%,，均位居第一。這３個(gè)令人心悸的“第一”造就了其“危害人類健康第一殺手”的惡名,。陳代杰研究員說,，研究人員從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了抑制膽固醇合成過程的限速步驟，即HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀和普伐他汀,。隨后通過藥物化學(xué)家的共同努力,，很快應(yīng)用化學(xué)合成的方法獲得了阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等一系列他汀類調(diào)脂藥物,。由于這類藥物的作用機(jī)制新穎和獨(dú)特,，取得了十分顯著的臨床治療效果。

糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病,、腫瘤之后,，威脅人類健康的第三大殺手。在我國(guó),，糖尿病發(fā)病率已達(dá)2%,，確診的糖尿病患者已達(dá)到4000萬人，并以每年100萬人的速度遞增,。陳代杰研究員表示,，通過微生物轉(zhuǎn)化后合成的阿卡波糖、米格列醇,、伏格列波糖,，已經(jīng)是目前不可缺少的降糖藥物。

器官移植被稱為20世紀(jì)人類醫(yī)學(xué)的三大進(jìn)步之一,，如今全國(guó)有100多家醫(yī)院可以進(jìn)行包括腎臟,、肝臟、心臟,、肺,、骨髓及角膜等25種同種異體器官移植。很多微生物藥物在這個(gè)領(lǐng)域扮演著重要角色,，如開創(chuàng)器官移植新時(shí)代的環(huán)孢素A,、他克莫司、依維莫司等,。

專家表示,，隨著基礎(chǔ)生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，新時(shí)期已經(jīng)賦予微生物藥物新的內(nèi)涵和用武之地,。

多途徑尋找新型微生物藥物

抗生素在20世紀(jì)使人類的平均壽命延長(zhǎng)了一倍,，并使醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)生了革命性的變化。然而,，一些新型病原微生物正在或已經(jīng)向人類發(fā)起一輪又一輪的威脅,，而那些曾經(jīng)被人類征服的感染性疾病（如結(jié)核?。┯钟芯硗林貋碇畡?shì),，尋找新的微生物藥物將永遠(yuǎn)是人類不可懈怠的工作,。福建省微生物研究所所長(zhǎng)鄭衛(wèi)研究員等介紹了微生物藥物創(chuàng)新發(fā)展的幾個(gè)策略。

首先是新靶點(diǎn)（篩選模型）的發(fā)現(xiàn),。鄭衛(wèi)研究員表示,，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)及相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，一些影響細(xì)菌生長(zhǎng)和致病的關(guān)鍵基因的發(fā)現(xiàn),，以及以此為靶點(diǎn)的相應(yīng)篩選模型的構(gòu)建,，是發(fā)現(xiàn)抗耐藥菌的新抗生素的關(guān)鍵。然而,，他也指出,，對(duì)已明確靶點(diǎn)的化合物進(jìn)行改進(jìn)，可以增強(qiáng)藥效,，但很難解決由靶點(diǎn)引發(fā)的抗藥性問題,。過去40年中，僅有針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的脂肽類新抗生素達(dá)托霉素上市（2003年）,。2006年,，美國(guó)華人科學(xué)家汪峻和化學(xué)家SheoB.Singh共同領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，從25萬個(gè)天然產(chǎn)物的提取物中篩選得到一個(gè)可以直接靶擊細(xì)菌脂肪酸生物合成的化合物,，并將之命名為平板霉素,，它由從南非土壤樣本中分離的放線菌普拉特鏈霉菌產(chǎn)生。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),，與常見抗生素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁或阻止蛋白質(zhì)和DNA合成的途徑不同,，平板霉素可選擇性抑制細(xì)菌的FabF合成酶，來阻止細(xì)菌合成脂肪酸,。這個(gè)特點(diǎn)使它可能成為一種廣譜抗生素,，而且不易產(chǎn)生抗藥性。