非甾體抗炎藥,、類固醇藥物和生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥是目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的統(tǒng)治者,。過去傳統(tǒng)生物類緩解癥狀的抗風(fēng)濕性藥僅占總銷售額的2%左右,，但到了2008年,，生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥至少占據(jù)了75%的銷售額。
【提示】
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性,、系統(tǒng)性的炎性疾病，全球的發(fā)病率約為0.8%,。這種病的發(fā)病年齡為30～50歲,，據(jù)估計，美國每10萬男性,、女性中，分別有25人,、54人患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
近年來,，人們已經(jīng)認(rèn)識到,，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎來說，成功的治療策略是早期,、積極治療，治療方式為采用一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥（DMARDs）,，尤其是非甾體抗炎藥（NSAIDs）或皮質(zhì)類固醇,，這種方式除了能減輕疼痛之外,，還能緩解炎癥,。上一代口服的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥,，甲氨喋呤（MTX）仍然是全球治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)，并且用于絕大多數(shù)聯(lián)合用藥中,。可是,，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥，起效緩慢,，毒性大，用藥時需要監(jiān)測,，而最近開發(fā)的口服緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥,，來氟米特起效更快,，4～8周即可起效,，且順應(yīng)性更好,。
過去的20年中,，生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥開始出現(xiàn),，這類藥物與傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥相比，療效更好,，安全性更高,，因此這種藥物一般單獨或者與甲氨喋呤合并使用，大大提高了治療效果,。尤其是針對抗腫瘤壞死因子的藥物,，正在成為生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥中的領(lǐng)銜者，抗腫瘤壞死因子是一種非常重要的炎性介質(zhì)。
目前,，市場上已經(jīng)有3只抗腫瘤壞死因子藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，這3只藥物同時還用于治療其他的免疫炎性疾病,。10年前,，由強(qiáng)生公司旗下的Centocor Ortho生物技術(shù)公司和先靈葆雅合作開發(fā)的專門作用于抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體藥物英利昔單抗（infliximab、Remicade）,、安進(jìn)和惠氏公司合作開發(fā)的融合蛋白藥物依那西普（etanercept,、Enbrel）就已經(jīng)獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2002年,，針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體阿達(dá)木單抗 （adalimumab,、Humira）被獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
安全療效費(fèi)用缺一不可
目前治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物都受到諸如安全性,、費(fèi)用或者療效方面的限制,。目前，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥已經(jīng)有仿制藥上市,，但是這些藥物相似的副作用限制了他們的長期使用,。最常見的副作用包括有惡心、貧血,、嗜中性白血球減少癥,，增加瘀傷、嘔吐和腹瀉發(fā)作的風(fēng)險,。為了監(jiān)測用藥過程中任何可能的肝毒性和防止肝纖維化,，還需要經(jīng)常進(jìn)行肝功能檢測。
雖然,，抗腫瘤壞死因子抑制劑大大提高了療效,，但是這些藥物的費(fèi)用非常高。在美國,，接受這些藥物治療的患者,，每月的費(fèi)用不低于1000美元。雖然每只生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥都提供了不同程度的折扣,，但是高額的費(fèi)用限制了這些藥物在美國和其他地方的使用,。抗腫瘤壞死因子長期使用的安全性問題已經(jīng)引起了人們的擔(dān)憂并且成為越來越多研究的焦點,，尤其是腫瘤和諸如肺結(jié)核之類的嚴(yán)重感染問題,。但是，不斷更新的臨床數(shù)據(jù)顯示,，這些藥物的益處大于它們的毒性和副作用,，因此，美國風(fēng)濕病學(xué)會還是推薦使用這些藥物,。
另外,，還有一些患者對目前已經(jīng)上市的主要是用作緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥沒有應(yīng)答,，有可能是這些藥物的療效不能持久。在美國和其他地方,，已經(jīng)有另外的3只生物藥獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，但是與上述的3只生物藥的作用機(jī)制不同，它們分別是Kineret和安進(jìn)的anakinra,、Biogen–Idec和羅氏的美羅華（Rituxan）,、Orencia和百時美施貴寶的Abatacept。其中,，白介素受體激動劑Anakinra被獲準(zhǔn)單獨用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者優(yōu)先于與其他緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥合用,；與B細(xì)胞CD20結(jié)合的單克隆抗體Rituxan用于對抗腫瘤壞死因子和Abatacept無相應(yīng)的患者；與T細(xì)胞CD28結(jié)合的融合蛋白abatacept獲準(zhǔn)用于對緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥或抗腫瘤壞死因子無充分響應(yīng)的患者,。
最后一只由羅氏和日本中外制藥株式會社合作開發(fā)的白介素-6受體拮抗劑Tocilizumab（RoActemra）近期已經(jīng)在歐洲和日本獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，適用對象是對包括抗腫瘤壞死因子抑制劑在內(nèi)的一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥無充分響應(yīng)或不能耐受的患者。但是,，可能由于這只藥物存在著重要的安全隱患,，迄今為止還沒有在美國獲得批準(zhǔn)。
多只產(chǎn)品具有“明星”相
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)的初期,，提早使用生物類DMARD可以防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中的結(jié)構(gòu)損傷,。支撐這一結(jié)論主要是，目前上市的3只抗腫瘤壞死因子抑制劑的臨床試驗給人留下了深刻的印象,。例如,，在PREMIER研究中，早期接受甲氨喋呤和阿達(dá)木單抗聯(lián)合治療的效果非常好,。在改善癥狀,、抑制疾病進(jìn)展方面（通過X光透視）和緩解臨床癥狀方面，聯(lián)合用藥與單獨使用阿達(dá)木單抗或甲氨喋呤相比,，具有顯著性差異,。早期使用Infliximab和依那西普同樣獲得了臨床數(shù)據(jù)的支持，減緩疾病的進(jìn)程,。這些研究和更多的臨床用藥經(jīng)驗將給患者的處方選擇產(chǎn)生影響,，使生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥市場不斷擴(kuò)大。
已經(jīng)成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場中領(lǐng)軍人物的依那西普將會保持這一“老大”地位,，而到了2013年,，阿達(dá)木單抗由于多種因素推動將接過依那西普的旗幟。具體來說,，阿達(dá)木單抗的皮下給藥臨床優(yōu)勢非常突出,，這將成為患者和醫(yī)療保健管理組織的首選，而依那西普采用的是輸液給藥。另外,，盡管頭對頭的臨床試驗還沒有開展,，人們還是普遍認(rèn)為，阿達(dá)木單抗的療效好于依那西普,。
2009年,，即將在美國獲得批準(zhǔn)的另外兩只抗腫瘤壞死因子抑制劑將更加具有競爭力。Centocor公司的戈利木單抗（golimumab,、Simponi）作為首只每月用藥1次,、可以自己注射給藥的針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體已經(jīng)獲批用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎,。由于該公司在英夫利昔單抗基礎(chǔ)上，已擁有一支經(jīng)驗豐富的銷售和營銷團(tuán)隊,，戈利木單抗具有成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的明星的潛力,。
