經(jīng)過近一年的攻關(guān)，中國科學(xué)院微生物研究所高福研究組對(duì)2009甲型H1N1流感病毒表面的兩個(gè)重要蛋白——血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸苷酶（NA）的研究取得重要突破,。

基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息,，研究者發(fā)現(xiàn)2009甲型H1N1流感病毒與季節(jié)性流感病毒的HA和NA有很大的差別，這解釋了2009年甲型H1N1流感病毒引發(fā)大流行的部分原因,。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于甲型H1N1流感相關(guān)藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義,。

有關(guān)HA的研究成果發(fā)表在今年5月的《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》（Protein & Cell）雜志上；NA的研究成果則于9月19日在線發(fā)表在《自然—結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上,。

流感病毒是引起季節(jié)性,、流行性流感和偶發(fā)的流感大流行的致病因子，病毒表面有兩類重要的囊膜蛋白：HA和NA,。從結(jié)構(gòu)上講,，HA有1～16型,，NA有1～9型，兩者排列組合成多種病毒亞型,，2009甲型H1N1流感病毒即為HA第1型與NA第1型的組合,。

兩種蛋白的功能各不相同。HA負(fù)責(zé)識(shí)別宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體,，協(xié)助病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合,，在病毒導(dǎo)入宿主細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用,。HA還是一個(gè)重要的表面抗原,，抗HA的抗體可以中和流感病毒。

NA則負(fù)責(zé)移去細(xì)胞受體末端與HA結(jié)合的唾液酸,，有助于新生病毒粒子的釋放和遷移,，防止病毒聚集。目前,，臨床上廣泛使用的抗流感病藥物扎那米韋（Zanamivir,，瑞樂沙）、奧塞米韋（Oseltamivi,，達(dá)菲）就是針對(duì)NA酶活性中心設(shè)計(jì)的,。因此，研究這兩類蛋白對(duì)于揭示特定病毒株的致病性,、疫苗與藥物研發(fā)等具有重要意義,。

2009年3月在墨西哥暴發(fā)的甲型H1N1流感病毒，迄今仍在世界范圍內(nèi)廣泛傳播,，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)損失,。2009甲型H1N1病毒基因片段由禽源、人源及豬源流感病毒基因重排而成,，它與1918大流行流感病毒在許多方面有很高的相似性,。

該研究組選取2009甲型H1N1流感病毒典型毒株A/California/04/2009（H1N1）的HA和NA作為研究對(duì)象，表達(dá)純化了這兩種蛋白并通過X-射線衍射的方法解析了它們的晶體結(jié)構(gòu),，分辨率分別達(dá)到了2.9?魡和1.9?魡,。

對(duì)2009HA結(jié)構(gòu)的分析發(fā)現(xiàn)，它與1918年大流行HA的整體結(jié)構(gòu)以及抗原位點(diǎn)（包括5個(gè)確定的抗體識(shí)別表位：Sa,，Sb,，Ca1，Ca2和Cb）高度相似,，但與季節(jié)性流感差別很大,。研究者推測，2009HA可被1918流感患者或病毒攜帶者的血清中和,，該觀點(diǎn)解釋了年輕人對(duì)2009甲型H1N1流感易感,，而老年人則具備更強(qiáng)的抵抗力這一現(xiàn)象,。

研究組還發(fā)現(xiàn)，2009HA有增強(qiáng)的堿性區(qū),，可提高病毒侵染力,。但2009HA堿性區(qū)附近第N279位與季節(jié)性流感及1918HA相比，多了一個(gè)糖基化位點(diǎn),，這個(gè)糖基化位點(diǎn)可以阻礙堿性區(qū)作用,，并可能干擾抗體識(shí)別，可導(dǎo)致病毒毒力減弱,，對(duì)宿主細(xì)胞的致死性減弱,，病毒毒力達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而有利于自己在宿主體內(nèi)的大量擴(kuò)增與侵染,。

A型流感病毒的NA共有9個(gè)亞型,，按照其一級(jí)序列可被分為兩組：N1、N4,、N5和N8被分為第1組,，而N2、N3,、N6,、N7和N9被歸類為第2組。第1組NA的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于它的催化位點(diǎn)中有一額外的空洞,，稱為“150-洞”,，根據(jù)這個(gè)特殊空洞可設(shè)計(jì)合成一些新型NA抑制劑。

從系統(tǒng)發(fā)生角度上看,，2009NA屬于典型的第1組成員N1,。但研究者解析其晶體結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，與其他典型的第1組N1相比,，2009NA并沒有“150-洞”,，由此推測針對(duì)“150-洞”的藥物對(duì)于2009甲型H1N1流感病毒作用效率減弱，甚至無效,。

對(duì)此,，研究者建議，在設(shè)計(jì)合成新型抗2009甲型H1N1流感病毒NA藥物的時(shí)候,，須避免針對(duì)“150-洞”的設(shè)計(jì)方法,，而應(yīng)將目光集中在更小的酶活區(qū)域。在設(shè)計(jì)其他NA亞型流感病毒藥物的時(shí)候,，也應(yīng)充分考慮第1組和第2組NA的區(qū)別,，來設(shè)計(jì)特異性的藥物。