近日，中國科學(xué)家鑒別出一種處理SREBP的特定小分子抑制劑,，這可能成為研發(fā)Ⅱ型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化新療法的一個(gè)開端,。該項(xiàng)研究近日發(fā)表在《細(xì)胞—代謝》雜志上,。
轉(zhuǎn)錄因子的甾醇監(jiān)管元素結(jié)合蛋白（SREBP）家族通過調(diào)節(jié)與膽固醇,、脂肪酸和甘油三酯的合成與攝取有關(guān)的基因表達(dá)來控制細(xì)胞的脂質(zhì)平衡。因?yàn)楦哐Y與代謝性疾病的發(fā)病密切相關(guān),，因此調(diào)節(jié)SREBP的活性為一種有希望的治療策略,。
甾醇類可調(diào)控SREBP的活性。高水平甾醇可刺激SREBP分裂激活蛋白（SCAP）和胰島素誘導(dǎo)基因1（INSIG1）蛋白之間的聯(lián)合,，從而導(dǎo)致SREBP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的存留,。然而，低水平甾醇刺激了由SCAP調(diào)節(jié)的向高爾基復(fù)合體的SREBP的轉(zhuǎn)運(yùn),，它在那里被分裂,，并釋放出成熟、細(xì)胞核形式的SREBP,。當(dāng)前可用的SREBP處理抑制劑之所以不能用于臨床,，是因?yàn)樗鼈兗せ盍烁闻KX受體（LXR），而后者能夠調(diào)節(jié)膽固醇外流,，但是也能夠上調(diào)SREBP1c異形體——它能夠?qū)е轮舅岷铣?。中科院上海生命科學(xué)研究院宋保亮和同事因此將鑒別一種特定SREBP抑制劑，以及調(diào)查其在新陳代謝疾病治療中的潛力確定為研究目標(biāo),。
首先,，研究人員通過化學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)樺木醇可以作為一種有效的SREBP活性抑制劑。樺木醇是一種大量存在于樺樹皮中的五環(huán)三萜,。在試管內(nèi)的機(jī)制研究中,，發(fā)現(xiàn)樺木醇能夠與SCAP直接結(jié)合，并通過阻礙SREBP處理,，下調(diào)與膽固醇和脂肪酸生物合成有關(guān)基因,，以及減少細(xì)胞的脂質(zhì)水平來刺激其與INSIG1的聯(lián)合。重要的是,，樺木醇對(duì)SREBP具有特效而對(duì)LXR則沒有影響。
為了評(píng)估樺木醇在活體內(nèi)的活性以及證明SREBP抑制的治療潛力,，以由高脂肪和高膽固醇組成的西方飲食為主的小鼠每天給予喂食樺木醇治療,，對(duì)照組進(jìn)行洗胃。6周后,，由于增加了能量支出,，樺木醇組小鼠的體重增加較少,，這表明樺木醇可以防止由飲食導(dǎo)致的肥胖。這與體外研究結(jié)果相一致,，樺木醇減少了血清以及組織中的脂質(zhì)水平,，并且可通過SCAP-SREBP路徑調(diào)節(jié)這些效應(yīng)。
此外,，樺木醇改善了葡萄糖耐受性以及胰島素敏感性,，空腹血糖水平升高較對(duì)照組小鼠顯著降低。而且減少了與膽固醇和脂肪酸合成有關(guān)基因的表達(dá),；反之,，已知上調(diào)了具有抗糖尿病和抗炎作用的白色脂肪組織的基因。最終,，在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型中,，14周的樺木醇治療減少了患病規(guī)模并提高了斑塊的穩(wěn)定性。
值得注意的是,，在每項(xiàng)活體內(nèi)研究中,，樺木醇與洛伐他汀同樣有效或更有效，后者是一種廣泛使用的抗血高膽甾醇處方藥物,，它通過不同的機(jī)制產(chǎn)生療效,，并伴隨著一些副作用。
研究人員認(rèn)為,，這些發(fā)現(xiàn)支持通過抑制SREBP路徑治療高血脂癥和相關(guān)代謝性疾病的理論,，并且與現(xiàn)有治療方案相比這種方法更具優(yōu)勢(shì)。
（生物谷Bioon.com）
