“研發(fā)經(jīng)費不斷增加,，新藥數(shù)量卻越來越少”,。近幾年來不少制藥企業(yè)發(fā)現(xiàn)自己走進(jìn)了這樣的怪圈。這讓許多人懷念起半個世紀(jì)前制藥業(yè)的黃金時期,，在那個時候,，無論是降壓藥、抗感染藥還是控制血糖的藥物,，似乎都比較容易獲得——只要有一個合理的目標(biāo),、一支精英團隊外加一個舍得投資的老板，幾乎沒有什么不能攻克的難關(guān),。而反觀今日,，能稱得上是完全創(chuàng)新的藥物屈指可數(shù)，我們更多看到的只是對原有藥物的改進(jìn),，甚至只是更名換裝,。不少患者擔(dān)心，未來我們能否有足夠的藥物應(yīng)對日漸復(fù)雜的疾病,，新藥開發(fā)走進(jìn)死胡同了嗎,？
舊有模式風(fēng)光不再
在那個制藥業(yè)的黃金時代，獲取成功的秘密就是兩個字——砸錢,。新藥開發(fā)完全可以被看作是“勇敢者的游戲”,，投資者往往采取大面積、大投入的方針,，將巨額資金投在“重磅炸彈”級的暢銷藥上,，希望通過后期銷售所帶來的大把現(xiàn)金抵消在研發(fā)時所產(chǎn)生的成本。
這一招雖然簡單,，卻能經(jīng)常奏效,。世界10大制藥公司在1990年時將銷售額的10%用于研發(fā)，到2002年時增加到了14%,。此舉在為我們帶來了新藥的同時,，也讓制藥行業(yè)成了當(dāng)時最賺錢的行業(yè),。統(tǒng)計顯示,，即便在2002年宏觀經(jīng)濟下滑時,，財富500強名單中的10家制藥公司的利潤總和（359億美元）比其他所有490家企業(yè)的利潤總和（337億美元）還要多,。
但黃金時代也有其衰落之時，2002年往后不少企業(yè)發(fā)現(xiàn)新藥的開發(fā)越來越難,，舊有的“重磅炸彈”模式已不再靈光,。2002年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的78種新藥中,，只有7種被FDA認(rèn)為是對舊藥有所改進(jìn),，剩下的71種只能算是模仿性的創(chuàng)新藥，與已上市的舊藥相比,，療效不會更好,。非但如此，受宏觀經(jīng)濟影響,，新藥研發(fā)成本不斷上升,，目前一種新藥從開發(fā)到上市至少需要10億美元，所需時間可能長達(dá)15年,。此外,，隨著舊有暢銷藥物專利保護期行將屆滿，專利困境給制藥企業(yè)帶來了更大的壓力,。藥物專利到期后,，仿制藥在第一年可占據(jù)50%的市場，第二年可占據(jù)70%—80%的市場。
一些業(yè)界人士分析稱,，前些年藥物開發(fā)的繁榮其實源于大的制藥公司搶先摘下了“低掛的果實”，將最容易發(fā)現(xiàn)的藥物變成了產(chǎn)品,，而留下的將是那些難啃的“硬骨頭”,。
三大難關(guān)卡住創(chuàng)新
牛津大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)教授蔡斯·邦特認(rèn)為，這或許源于我們對人類疾病和現(xiàn)有藥物的模式還沒有足夠的了解,。例如,，解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛（商品名稱有百服寧、必理通,、泰諾等）這種常用藥,，我們經(jīng)常服用，卻并不知道它具體是如何工作的,，也不知道它作用的部位在哪里,。“如果我們連這些都不知道,，又如何能設(shè)計出更好,、更有效的藥物分子？”邦特說,。
要尋找新藥,，首先要確定新的目標(biāo)，例如某種能緩解或治愈疾病的蛋白質(zhì),。但在人體中有2萬多種蛋白質(zhì),，每種蛋白質(zhì)都可能作為發(fā)現(xiàn)藥物的目標(biāo)，各種蛋白質(zhì)既相互聯(lián)系又各自不同,，要從中找到準(zhǔn)確有效的藥物標(biāo)靶并開發(fā)成藥物,，幾乎和中彩票一樣難。
另一個問題就是重復(fù),?！俺鲇趯Ω偁幍目紤]，很多研究小組不會公布自己的失敗,，或者即便公布也會拖到很晚,。這樣一來，對同一目標(biāo)進(jìn)行研究的其他學(xué)者,、公司或研究機構(gòu)會繼續(xù)浪費人力,、物力和財力重復(fù)已被驗證過的錯誤，直到其重演,?！卑钐亟淌谡f。
不過好在一切正在改變,。由于新藥開發(fā)的復(fù)雜程度遠(yuǎn)超以往,，合作開始成為無法回避的因素,。在互聯(lián)網(wǎng)時代，開源的思想也開始被一些制藥公司所采納,。2010年,，葛蘭素史克公司公開了13533種對瘧疾有潛在治療效果的化合物的數(shù)據(jù)，希望通過分享信息,，幫助世界各地的科學(xué)家設(shè)計出一種治療效果更好的新藥,。這是制藥行業(yè)首次大規(guī)模將開源開發(fā)模式應(yīng)用到新藥開發(fā)上，通過這種模式可能創(chuàng)造出一種不屬于任何公司的新藥,。
葛蘭素史克公司新藥開發(fā)部主任帕特里克·瓦倫斯說,，他們之所以這么做，是因為這是一個“非常棘手的問題,，必須予以打擊,。把這些化合物公布出來讓每個人都能看到，或許是一個更好的主意,?；蛟S就有人比我們更聰明，能從中發(fā)現(xiàn)某些我們沒有注意到地方”,?！安贿^我們還是需要面對現(xiàn)實。由于存在競爭,，永遠(yuǎn)都會存在某種程度的重復(fù),。”他補充說,。
即便如此,，牛津大學(xué)的邦特教授表示，他和他的研究小組已經(jīng)決定,，無論成功還是失敗,，都會將結(jié)果及時公布。
此兩點外,，另一個困擾科研人員的難題便是制藥業(yè)的“死亡之谷”,。它起初被用來形容科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為市場產(chǎn)品的驚險過程，因為不少看上去極有希望的藥物都在這個階段折戟,。隨著金融危機的發(fā)展,，“死亡之谷”的問題也日漸嚴(yán)峻和多樣化，這個深谷不僅存在于基礎(chǔ)研究與臨床研究之間,，同時也存在于患者利益和商業(yè)利益之間,。此外，醫(yī)藥開發(fā)工作還必須同時面對資金短缺和大量失敗的雙重重壓。
英國癌癥研究中心的保羅·沃克曼教授認(rèn)為,，諸如維康信托基金這樣的慈善基金或許能解決這一難題,。維康信托基金會是世界最大的研究慈善機構(gòu)?；饡哪康氖恰巴ㄟ^資助最優(yōu)秀的頭腦實現(xiàn)健康的突破性進(jìn)展”,，在資助生物醫(yī)學(xué)研究的同時也支持公眾對科學(xué)的認(rèn)識。其年度資助預(yù)算超過美國霍華休斯醫(yī)學(xué)研究所,，與英國公共資助機構(gòu)醫(yī)學(xué)研究委員會相當(dāng)。沃克曼相信,，在多方努力和各種創(chuàng)新開發(fā)模式的幫助下,，新藥開發(fā)一定會走出當(dāng)前的困境。
何不打開另一扇窗
沃克曼教授樂觀地認(rèn)為,，科學(xué)仍是不斷向前發(fā)展的,，在為我們帶來挑戰(zhàn)的同時也帶來了不少機遇?！翱茖W(xué)正在引導(dǎo)我們從反方向?qū)で笾匕跽◤椉壍男滤?，那就是個性化醫(yī)療。未來醫(yī)生會根據(jù)患者特征和基因測試的結(jié)果來為其開出獨一無二的藥物,。雖然就單種藥物來說,，受益者的數(shù)量會相對減少，但效果將遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于那些適用于絕大多數(shù)人的暢銷藥物,。此外,，掌握大量患者信息，從患者角度進(jìn)行研發(fā),，更有效接近患者,，也將成為制藥企業(yè)的新策略”。
傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式中,，相對于臨床試驗的高額開支,，實驗室中科研人員的耗費可謂小巫見大巫。新藥的高額研發(fā)成本主要來自于臨床試驗的高失敗率,。而在個性化醫(yī)療時代,，這一切將完全改觀。根據(jù)少量患者特點設(shè)計的藥物或治療策略,，規(guī)模更小,，時間更短，成功率更高,，相應(yīng)的費用也會隨之降低,。這讓新藥開發(fā)的經(jīng)濟成本重新得到了平衡，“死亡之谷”也將變得更易跨越。
沃克曼曾預(yù)言,，通過這種方式,，抗癌新藥早期臨床研究的成功率有望在5年內(nèi)從現(xiàn)在的5%上升至50%。
不久前這一預(yù)言已經(jīng)得到了驗證,。2011年8月17日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Zelboraf(vemurafenib威羅菲尼片)用以治療晚期或不可切除的黑色素瘤。2012年2月20日,，該藥也在歐盟獲批,。羅氏公司開發(fā)此藥從一期臨床試驗到2011年發(fā)布總共還不到5年，人們似乎又重新找到了那久違的速度,。
當(dāng)一扇門被關(guān)閉時,，尋找另一扇打開的窗或許是更明智的選擇。
