核心提示：最近，上海中科院巴斯德研究所宣布,，他們?cè)诎滩∫呙缪邪l(fā)中取得突破,。他們?cè)诠壍腟2細(xì)胞上，構(gòu)建了新型HIV-1病毒樣顆粒的表達(dá)系統(tǒng),，這是一種制造疫苗的新方式,，在世界范圍內(nèi)尚屬首次。
1984年,，HIV病毒首次被分離出來(lái),。在顯微鏡下，它像一個(gè)表面被小刺球包裹得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)的松果
1981年,，科學(xué)家們?cè)诿绹?guó)加州的同性戀男子身上發(fā)現(xiàn)了人類第一例艾滋病,。1984年，這種病毒首次被分離出來(lái),。在顯微鏡下,，它像一個(gè)表面被小刺球包裹得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)的松果。當(dāng)時(shí),，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部部長(zhǎng)瑪格麗特·赫克勒對(duì)艾滋病疫苗充滿信心：“我們希望大約兩年內(nèi)能夠有可用來(lái)測(cè)試的艾滋病疫苗,。”
然而,，30多年過(guò)去了,，人們?nèi)匀粵](méi)有找到一款能像接種牛痘預(yù)防天花那樣有效的艾滋病疫苗。2008年,，最早進(jìn)行艾滋疫苗研究的一位諾獎(jiǎng)獲得者大衛(wèi)·巴爾迪摩甚至絕望地認(rèn)為：“基于艾滋病病毒復(fù)雜的變異性,，研究者們至少在25年或30年之內(nèi)不可能找出有效的,、適用于人類的艾滋病疫苗來(lái)?甚至人類可能永遠(yuǎn)也找不到這種艾滋病疫苗了?！?/P>
最近,，上海中科院巴斯德研究所宣布，他們?cè)诎滩∫呙缪邪l(fā)中取得突破,。他們?cè)诠壍腟2細(xì)胞上,，構(gòu)建了新型HIV-1病毒樣顆粒（VLP）的表達(dá)系統(tǒng)，這是一種制造疫苗的新方式,，在世界范圍內(nèi)尚屬首次,。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在國(guó)際知名的《病毒學(xué)雜志》上。
但是,，艾滋病本身的傳播特性決定了疫苗開(kāi)發(fā)的難度很大,，果蠅究竟能帶來(lái)多大的希望，還是未知數(shù),。
果蠅帶來(lái)的希望
周保羅是這項(xiàng)研究的帶頭人,，但他并不太樂(lè)意多談他們的“重大發(fā)現(xiàn)”。事實(shí)上,，除了國(guó)內(nèi)媒體,，幾乎沒(méi)有外媒對(duì)這項(xiàng)成果作出任何評(píng)價(jià)。
所謂“病毒樣顆?！?，是沒(méi)有遺傳物質(zhì)RNA的艾滋病病毒。它不能自主復(fù)制,，但在形態(tài)上卻和真正的艾滋病病毒相同,。（編注：病毒的遺傳物質(zhì)要么是DNA要么是RNA，相對(duì)于DNA病毒,，RNA病毒具有更大的變異性,，因此可能產(chǎn)生的變種更多，也更難殺滅,。艾滋病病毒的遺傳物質(zhì)是RNA,。）如果能在進(jìn)入人體后讓人產(chǎn)生相應(yīng)抗體，進(jìn)而使人體能對(duì)艾滋病毒免疫,，那就意味著艾滋病病毒疫苗的研發(fā)取得了成功,。
要得到這種病毒性顆粒，并制成給生物體用的疫苗,，需要用動(dòng)物細(xì)胞做表達(dá),，換句話說(shuō)，就是用動(dòng)物的細(xì)胞去生產(chǎn)它。
周保羅他們選擇的是果蠅細(xì)胞,。其實(shí),，不只是艾滋病病毒樣顆粒，很多東西,，比如干擾素都可以用果蠅的S2細(xì)胞“生產(chǎn)”出來(lái),。美國(guó)Life Tech公司甚至將其做成了產(chǎn)品。巴斯德研究所很早就將這個(gè)系統(tǒng)構(gòu)建到自己的研究項(xiàng)目中,，只是近兩年才引入艾滋病疫苗的研究領(lǐng)域,。
果蠅是科學(xué)家的親密伙伴，它是重要的動(dòng)物模型,。人們?cè)霉墎?lái)研究瘧疾在體內(nèi)寄生發(fā)展的過(guò)程,，也繪制出了果蠅的基因圖，使人們能夠方便地研究基因突變,。果蠅細(xì)胞有很多優(yōu)勢(shì),，它可以高密度地懸浮無(wú)血清培養(yǎng)，而且細(xì)胞可以懸浮生長(zhǎng),，每毫升可達(dá)1000萬(wàn)到1億個(gè),，一般哺乳動(dòng)物的細(xì)胞每毫升只能培養(yǎng)100萬(wàn)個(gè)，培養(yǎng)起來(lái)更復(fù)雜,，價(jià)格更昂貴。
周保羅的團(tuán)隊(duì)用果蠅的細(xì)胞,，采用了包括克隆在內(nèi)的一系列物理,、化學(xué)和生物方法，得到純化后的病毒樣顆粒后,，注入到小鼠體內(nèi),，結(jié)果不僅成功誘導(dǎo)出廣譜中和抗體，也誘導(dǎo)出人體免疫細(xì)胞T細(xì)胞的免疫反應(yīng),。
下一步,，他們打算在猴子身上做實(shí)驗(yàn)，看能否在猴子體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng),，如果成功的話,，就會(huì)進(jìn)行人體試驗(yàn)。如果這項(xiàng)試驗(yàn)最終成功,，人們可以用相對(duì)低廉而高效的方式生產(chǎn)艾滋病疫苗。
但從他們發(fā)表的論文來(lái)看,，用果蠅制備疫苗,，有一些難以避免的問(wèn)題,，比如,，果蠅的S2細(xì)胞系統(tǒng)并未被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)可用于藥用蛋白的表達(dá),，這就意味著，即使將來(lái)臨床實(shí)驗(yàn)成功,，F(xiàn)DA也不能批準(zhǔn)這種疫苗，F(xiàn)DA不批準(zhǔn),，世界上沒(méi)幾個(gè)國(guó)家敢用。另外,，在用果蠅細(xì)胞表達(dá)病毒樣顆粒的過(guò)程中,，需要用重金屬鉻離子來(lái)誘導(dǎo),，這樣的生產(chǎn)方式用在蛋白產(chǎn)品上很難被人認(rèn)可,。
周保羅坦言，要研制出真正可用的疫苗,，還需要解決大量問(wèn)題，不過(guò)他并未對(duì)上述其他問(wèn)題作出回應(yīng),。
艾滋病疫苗為什么那么難
20世紀(jì),，免疫學(xué)的誕生是人類的巨大福音。人們對(duì)付天花的辦法,，是將減毒的天花病毒接種給牛犢,，再取含有病毒的痘皰制成活疫苗，人被接種,，局部發(fā)生痘瘡就可以對(duì)天花病毒產(chǎn)生免疫,。于是,，人們清晰地認(rèn)識(shí)了疫苗的工作原理：將一個(gè)存活的病毒減毒注射進(jìn)健康的人體,，引發(fā)一次輕微的疾病，就能喚醒人體自然的免疫力,，從而對(duì)病毒產(chǎn)生免疫,。后來(lái)，許多威脅生命的惡性疾病都能通過(guò)疫苗接種的辦法得以預(yù)防。
艾滋病在當(dāng)年剛出現(xiàn)時(shí),，人們并沒(méi)當(dāng)回事,，想著或許能夠通過(guò)類似的方法很快開(kāi)發(fā)出疫苗。但事實(shí)證明困難得多,。
艾滋病毒和別的病毒相比,，太不一樣了。首先,，它進(jìn)化很快，且過(guò)程非常不精確,。它擁有一個(gè)沒(méi)有校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶，復(fù)制過(guò)程中有大量的錯(cuò)誤,，因此它每天大約能產(chǎn)生1000億個(gè)新病毒粒子。此外,，艾滋病毒的表面包裹著厚厚的糖衣，就像一層盾牌,，阻礙抗體和病毒發(fā)生中和,。另外，HIV的傳播方式也很奇特,，兩個(gè)細(xì)胞挨得很近時(shí)，能夠形成細(xì)胞突觸,，病毒通過(guò)突觸就可以傳染,，這兩個(gè)細(xì)胞的接觸,，抗體是無(wú)法插入的,。
總之,，艾滋病毒總是能有辦法完全騙過(guò)人類的免疫系統(tǒng),，在一種自然環(huán)境中,，免疫系統(tǒng)對(duì)艾滋病毒根本無(wú)效,。而且,，艾滋病毒還會(huì)侵蝕免疫系統(tǒng)的細(xì)胞,，包括接受疫苗后產(chǎn)生的免疫細(xì)胞。
2007年9月,，美國(guó)默克制藥公司宣布，其耗時(shí)10年研制的艾滋病疫苗中期臨床試驗(yàn)失??；同年9月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）也在最后一刻決定停止一項(xiàng)耗資達(dá)1.3億美元的艾滋病疫苗試驗(yàn),。這兩項(xiàng)疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段都表現(xiàn)良好,，進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)卻慘遭重創(chuàng)。艾滋病的復(fù)雜性,，使得確認(rèn)一種疫苗有效或者無(wú)效都要花幾年,，甚至數(shù)十年時(shí)間。
這兩項(xiàng)被寄予厚望的研究給人們潑了冷水,。不過(guò)2009年,，美國(guó)和泰國(guó)的一項(xiàng)旨在激發(fā)抗體免疫的聯(lián)合研究讓人們看到希望。他們研制的RV144疫苗被稱為“聯(lián)合疫苗”,，由兩種有過(guò)失敗前科的舊疫苗聯(lián)合而成,。它的設(shè)計(jì)初衷是能使機(jī)體未雨綢繆,，并在遇到HIV時(shí)發(fā)揮強(qiáng)力的抵抗作用,；另一部分用來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)、加強(qiáng)攻擊力度。
一開(kāi)始,，業(yè)界并不看好這項(xiàng)研究,，后來(lái)他們歷時(shí)三年對(duì)16400名泰國(guó)人進(jìn)行了跟蹤調(diào)查,，接種這種疫苗的人感染艾滋病的可能性降低了31%,。
雖然31%的效率就疫苗來(lái)說(shuō),，效果差得出奇,，但仍然啟發(fā)了科學(xué)家們,，最原始的抗體免疫或許仍然是艾滋病疫苗最有希望的一條道路,。
2010年，《科學(xué)》雜志報(bào)道,，美國(guó)科學(xué)家從艾滋病毒感染者的血中分離出能夠?qū)勾蠹s90%的已知艾滋病毒毒株的強(qiáng)力抗體,。這個(gè)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的蓋里·納波爾博士。他的團(tuán)隊(duì)用大海撈針的方式,，在一直未發(fā)作的艾滋病毒攜帶者體內(nèi)找到了3個(gè)有效抗體,，并最終分離出兩個(gè)強(qiáng)勁的抗體VRC01和VRC02。它們能夠抑制近90%全球流行的艾滋病毒毒株。
去年,，又有一個(gè)美國(guó)的研究小組,，分離出17種能廣泛中和艾滋病病毒變種的新抗體,，并在《自然》雜志上發(fā)表文章。發(fā)現(xiàn)這些強(qiáng)效抗體的意義在于,，如果疫苗可以在人體暴露于艾滋病毒前就促進(jìn)人體產(chǎn)生廣譜強(qiáng)效中和性抗體,，抗體就能夠附著在病毒上，病毒就無(wú)法感染其他細(xì)胞?？茖W(xué)家們即可以在體外大規(guī)模生產(chǎn)這種抗體,，用于艾滋病治療；也可以通過(guò)表達(dá)這些抗體的重組病毒,，感染患者,，把抗體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)。
在最近接受采訪時(shí),，雖然蓋里·納波爾博士仍然表示：“目前測(cè)試的疫苗尚不能對(duì)病毒產(chǎn)生完全的免疫,，它們并不成功?！钡藗?nèi)詫?duì)此寄予厚望,。蓋里·納波爾博士自己也認(rèn)為，這是新的希望,。
