潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)4月21日訊　從根本上來(lái)說(shuō),，注射型一致性評(píng)價(jià)工作的往前推進(jìn)，意味著質(zhì)量、療效不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品將會(huì)逐步退出市場(chǎng),。越來(lái)越多的注射劑將完成一致性評(píng)價(jià)的工作,，且被納入到集采范圍之列。而相較于化藥來(lái)說(shuō)更高的技術(shù)門(mén)檻,、更嚴(yán)格的質(zhì)量要求以及更全面的質(zhì)量監(jiān)管,，決定了注射劑的一致性評(píng)價(jià)不會(huì)，也不可能成為一次性評(píng)價(jià),。 　　沒(méi)有人能提前預(yù)測(cè)到,，一次常規(guī)的境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，“引爆”了一個(gè)當(dāng)紅的進(jìn)口廠(chǎng)家的原研注射劑品種,，進(jìn)而又讓國(guó)內(nèi)高達(dá)6000億元的化藥注射劑市場(chǎng),，風(fēng)云突變。 　　2020年3月25日,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布公告,，稱(chēng)即日起暫停進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）,，原因?yàn)樵谒幤肪惩馍a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中,，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施不符合我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求。 　　由于新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是第二輪帶量采購(gòu)的中標(biāo)品種,，涉及北京,、天津、浙江等10個(gè)供應(yīng)地區(qū),，藥監(jiān)局進(jìn)口“禁令”一出,，聯(lián)合采購(gòu)辦公室相應(yīng)做出迅速調(diào)整。25日晚間,，上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)發(fā)布公告表示,，宣布取消新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）中選資格，并按照規(guī)則啟動(dòng)替補(bǔ)程序,，由具備資質(zhì)的其他中選企業(yè)供應(yīng)原Celgene Corporation供藥省份,，確保相關(guān)地區(qū)的藥品供應(yīng)。 　　國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的通知,，以及各方隨之而來(lái)的迅速應(yīng)對(duì),，無(wú)疑釋放出了關(guān)鍵信息：藥品質(zhì)量直接關(guān)系人民健康，無(wú)論外資或內(nèi)資,，原研藥或仿制藥,，境外或境內(nèi)生產(chǎn)，都要強(qiáng)化質(zhì)量意識(shí),、切實(shí)負(fù)責(zé)起質(zhì)量責(zé)任,，在質(zhì)量問(wèn)題上沒(méi)有例外,，不存在“超國(guó)民待遇”。 　　而同樣的事情往往有不同的解讀,。有樂(lè)觀(guān)者認(rèn)為：原研產(chǎn)品出了問(wèn)題不怕,，因?yàn)檫€有通過(guò)了注射劑一致性評(píng)價(jià)的國(guó)產(chǎn)品種。后續(xù)發(fā)生的事實(shí)也的確如此：3月27日上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)公告顯示,，石藥歐意和江蘇恒瑞已確認(rèn)替補(bǔ)新基供應(yīng)的省份,。 　　但也有悲觀(guān)者認(rèn)為：原研產(chǎn)品質(zhì)量尚不能保證，向來(lái)靠低價(jià)和原研產(chǎn)品搶市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)品種又如何能自信滿(mǎn)滿(mǎn)的確保質(zhì)量一定能穩(wěn)定可控,？進(jìn)展許久的注射劑一致性評(píng)價(jià)工作,，又如何能夠保證不是“一次性評(píng)價(jià)”？ 　　等等質(zhì)疑之聲,，不絕于耳,。恰如南美洲熱帶雨林中扇動(dòng)翅膀的那只蝴蝶，引發(fā)的兩周之后美國(guó)德州的龍卷風(fēng)：注射劑一致性評(píng)價(jià)不斷進(jìn)展的當(dāng)下,，高達(dá)6000億的注射劑市場(chǎng)將如何改變,？“一致性評(píng)價(jià)”與“一次性評(píng)價(jià)”的輿論爭(zhēng)端中，怎樣做,，才能重拾社會(huì)對(duì)于國(guó)產(chǎn)品種質(zhì)量的信心,？ 　　01 關(guān)鍵政策發(fā)布在即：一致性評(píng)價(jià)≠一次性評(píng)價(jià) 　　化藥注射劑到底是一個(gè)多大的市場(chǎng)？米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)字顯示,，2018年化藥注射劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)（中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端+中國(guó)城市零售藥店終端）的用藥規(guī)模,，是6264.04億元。中康CMH的數(shù)據(jù)顯示,，2016年國(guó)內(nèi)注射劑用藥規(guī)?？偣矠?577億元，其中化藥注射劑占據(jù)了72%的份額,。 　　簡(jiǎn)而言之，化藥注射劑本身就是一個(gè)規(guī)模巨大的市場(chǎng),。這也是為什么,，注射劑一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展，屢屢在中辦國(guó)辦,、藥監(jiān)局,、CDE等各個(gè)層級(jí)的部門(mén)文件中所出現(xiàn)的原因。從2017年10月中央辦公廳,、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中“對(duì)已上市藥品注射劑劑型再評(píng)價(jià),，力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成”的頂層設(shè)計(jì)描述，到2017年12月份CDE公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》,，再到2019年3月CDE首次發(fā)布242個(gè)注射劑參比制劑,，能夠看到盡管囿于各種原因進(jìn)展稍顯緩慢,，但關(guān)于仿制藥注射劑一致性評(píng)價(jià)的動(dòng)作卻始終在往前推進(jìn)，方向從未有過(guò)變化,。 　　2019年10月5日,，NMPA發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》，進(jìn)一步明確注射劑一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)和申報(bào)細(xì)節(jié),。而據(jù)E藥經(jīng)理人從行業(yè)中獲得的消息,，目前該文件已經(jīng)在內(nèi)部討論，預(yù)計(jì)在今年下半年即會(huì)推出關(guān)于注射劑一致性評(píng)價(jià)的正式文件,。 　　毫無(wú)疑問(wèn)的是,，政策層面的全力支持將會(huì)是國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬注射劑一致性評(píng)價(jià)的重要源動(dòng)力。關(guān)于注射劑一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的正式出臺(tái),，也將意味著這一工作在政策層面將有巨大推進(jìn),，但同時(shí)其也意味著，注射劑一致性評(píng)價(jià)也將面臨更為嚴(yán)格的外在要求,。 　　舉例來(lái)說(shuō),，當(dāng)前的征求意見(jiàn)稿涉及的方面實(shí)際上已經(jīng)非常全面，例如對(duì)于參比制劑的要求,，對(duì)于處方工藝技術(shù),、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)、質(zhì)量研究與控制技術(shù),、穩(wěn)定性研究技術(shù)的要求,，對(duì)于特殊注射劑、改規(guī)格注射劑等如何進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的要求,，等等,。尤其是相較于2017版征求意見(jiàn)稿的變化，包材相容性研究,、致變突變雜質(zhì)研究,、包裝系統(tǒng)密封性研究等一系列技術(shù)問(wèn)題，實(shí)際上都成為了企業(yè)在進(jìn)行注射劑一致性評(píng)價(jià)時(shí)必須攻克的“難點(diǎn)”,，企業(yè)想要完成注射劑的一致性評(píng)價(jià),，勢(shì)必要對(duì)于原研產(chǎn)品或參比制劑進(jìn)行徹底、完整的研究,，從而真正達(dá)到質(zhì)量與療效的一致,。 　　此外，由于注射劑直接注射進(jìn)入體內(nèi),，安全性至關(guān)重要,。在取消藥品GMP認(rèn)證發(fā)證的情況下，如何加強(qiáng)藥品GMP質(zhì)量監(jiān)管也成為關(guān)注重點(diǎn),。今年最新修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中指出,，取消GMP認(rèn)證發(fā)證后,，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)活動(dòng)的基本遵循和監(jiān)督管理的依據(jù)，藥品監(jiān)管部門(mén)將切實(shí)加強(qiáng)上市后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管,，由五年一次的認(rèn)證檢查,，改為隨時(shí)對(duì)GMP執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性,，對(duì)企業(yè)持續(xù)符合GMP要求提出了更高的要求,。 　　02 集采政策日趨完善，企業(yè)把好質(zhì)量“生命線(xiàn)” 　　值得注意的是,，為確保“一致性評(píng)價(jià)≠一次性評(píng)價(jià)”,，以及隨著對(duì)一致性評(píng)價(jià)的深刻認(rèn)識(shí)，尤其是帶量采購(gòu)試點(diǎn)擴(kuò)圍推向全國(guó)后,，國(guó)家集采招標(biāo)部門(mén)為保證中選藥品的供應(yīng)和質(zhì)量,，在相關(guān)政策上也做了調(diào)整和完善。 　　如2019年8月15日,，第二輪4+7城市藥品集中采購(gòu)擴(kuò)圍通氣會(huì)上,，聯(lián)采辦的代表便表示，企業(yè)需要明確說(shuō)明原料藥的來(lái)源,，保證原料藥的供應(yīng)在很大程度上是保證產(chǎn)能的一個(gè)重要因素,，會(huì)后會(huì)調(diào)查產(chǎn)能，并根據(jù)企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)能調(diào)整采購(gòu)量,。此外,，全國(guó)擴(kuò)圍中完善中選規(guī)則，引導(dǎo)企業(yè)有序競(jìng)爭(zhēng),，增加中選企業(yè)數(shù)量,，避免供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、壟斷風(fēng)險(xiǎn),。 　　在結(jié)果執(zhí)行中,，相關(guān)部門(mén)也采取有力措施保障中選藥品的質(zhì)量：督促中選企業(yè)落實(shí)藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任，嚴(yán)格落實(shí)原輔料質(zhì)量控制,，嚴(yán)控源頭質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)，加快藥品信息化追溯體系建設(shè),；加強(qiáng)對(duì)中選藥品生產(chǎn)、流通,、使用全鏈條質(zhì)量監(jiān)管,，提高抽檢頻次，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),，加大違法違規(guī)企業(yè)追責(zé)力度,。 　　有化藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的負(fù)責(zé)人也向E藥經(jīng)理人表示,，目前在各個(gè)地方，藥監(jiān)部門(mén)對(duì)于已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種,、進(jìn)入國(guó)家和地方集采的品種,，都是作為重點(diǎn)監(jiān)控對(duì)象來(lái)管理的。“也就是說(shuō),，同樣是注射劑,，其他品種不一定每年都要查的，但我們通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種是每年必須要查的,，既要常規(guī)檢查,，還有結(jié)合各種行動(dòng)的飛行檢查，怕的就是出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題,。” 　　由此可見(jiàn),，政策的扶持，加上過(guò)評(píng)的高門(mén)檻,，以及來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)的高要求,，三重保障之下實(shí)際上已經(jīng)足以確保通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的注射劑產(chǎn)品，在質(zhì)量,、療效上都是一致且可控的,。而對(duì)于行業(yè)普遍擔(dān)心的降價(jià)引發(fā)的利潤(rùn)過(guò)低不利于質(zhì)量保證的問(wèn)題，事實(shí)上如今從企業(yè)的角度來(lái)說(shuō),，當(dāng)前的局勢(shì)已經(jīng)十分清楚：質(zhì)量才是真正的生命線(xiàn),。 　　“比如說(shuō)沒(méi)有人會(huì)因?yàn)橹袠?biāo)的價(jià)格低了就去變更自己的工藝。”上述企業(yè)負(fù)責(zé)人表示,，尚且不說(shuō)原料藥更換,、工藝更換都屬于關(guān)鍵變更，在當(dāng)前原輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)以及GMP要求的背景下都需要進(jìn)行嚴(yán)格的報(bào)備,，即便是按照公司本身的要求,，也是都要按照嚴(yán)格的流程去申報(bào)或者備案。 　　完成注射劑一致性評(píng)價(jià)需要前期研究,、注冊(cè),、生產(chǎn)三個(gè)環(huán)節(jié)共同發(fā)力。注射劑一致性評(píng)價(jià)的核心在于產(chǎn)品設(shè)計(jì),，包括生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制措施設(shè)計(jì),，研發(fā)階段設(shè)計(jì)得科學(xué)，商業(yè)化產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性會(huì)水到渠成,。同時(shí)在產(chǎn)品的生命周期中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求,，使得風(fēng)險(xiǎn)管理融入至設(shè)計(jì)中，以確保準(zhǔn)確地識(shí)別潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)源,，再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)源的風(fēng)險(xiǎn)大小制定合適的控制措施與策略,。這樣做的一個(gè)直接的結(jié)果是企業(yè)成本較高,，但減少了上市后或者上市期間帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)、變更成本,。 　　前期研究工作扎實(shí),，注冊(cè)部門(mén)在收到藥監(jiān)局審評(píng)“缺陷答復(fù)”時(shí)才能保持鎮(zhèn)定，一次性答復(fù)成功,，這也意味著企業(yè)審評(píng)審批會(huì)更高效,。 　　注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)重要性不容忽視，研發(fā)部門(mén)完成工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)量研究后,，質(zhì)量部門(mén)會(huì)一起參與到工藝開(kāi)發(fā)報(bào)告,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析方法等資料的審核,，通過(guò)這些審核來(lái)確定生產(chǎn)場(chǎng)地的匹配性,，還需要對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量體系有一個(gè)確認(rèn)，使他所供應(yīng)的物料能夠保證持續(xù)的符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求,。而在技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施的過(guò)程當(dāng)中,，就需要把工作列表做詳細(xì)，以減少工作失誤,。 　　毫無(wú)疑問(wèn)的一點(diǎn)是,，隨著注射劑一致性評(píng)價(jià)工作的逐步開(kāi)展，越來(lái)越多的注射劑將完成一致性評(píng)價(jià)的工作,，也會(huì)有越來(lái)越多的產(chǎn)品被納入到集采范圍之中,。但是，究竟是誰(shuí)能夠在市場(chǎng)中勝出,，誰(shuí)去瓜分6000億之多的巨大市場(chǎng),，誰(shuí)又以讓行業(yè)大跌眼鏡的低價(jià)在集采中中標(biāo)……這些問(wèn)題實(shí)際上都不會(huì)是頂層制度和社會(huì)所關(guān)系的話(huà)題。政策的終極目的在于,，最終要應(yīng)用到病人身上的這支藥,，質(zhì)量是否足夠過(guò)關(guān)，療效是否足夠有用,，安全性是否能得到肯定的保障,，以及百姓最終能否有能力支付。 　　而在當(dāng)前國(guó)家集采已經(jīng)進(jìn)行多輪,、仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)順利開(kāi)展的情況下,，相信這樣的愿景并不會(huì)太過(guò)遙遠(yuǎn)。從根本上來(lái)說(shuō),，注射型一致性評(píng)價(jià)工作的往前推進(jìn),，意味著質(zhì)量、療效不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品將會(huì)逐步退出市場(chǎng),。而相較于化藥來(lái)說(shuō)更高的技術(shù)門(mén)檻,、更嚴(yán)格的質(zhì)量要求以及更全面的質(zhì)量監(jiān)管，決定了注射劑的一致性評(píng)價(jià)不會(huì),，也不可能成為一次性評(píng)價(jià),。