醫(yī)藥網(wǎng)2月19日訊　2月18日，年后第一個(gè)工作日,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），為生物類似藥細(xì)分領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)和適應(yīng)癥外推使用正式提出明確的監(jiān)管要求,，引發(fā)行業(yè)關(guān)注,。 　　 “類似藥全面對(duì)比研究” 　　保證質(zhì)量、療效,、安全性 　　近年來,，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛開展生物類似藥研發(fā)，已有藥品按生物類似藥獲準(zhǔn)上市,，滿足了患者臨床用藥的可及性,。目前，全球在研的生物類似藥超過700個(gè),，進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品適應(yīng)癥領(lǐng)域集中在腫瘤,、免疫和血液疾病，中國(guó)約有近300個(gè)生物類似藥處于不同的研發(fā)階段,，品種主要集中在利妥昔單抗,、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗,、英夫利昔單抗,、貝伐珠單抗等,。 　　生物制品具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜,、生物活性對(duì)其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強(qiáng),、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn),，因此,，規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)和評(píng)價(jià)，推動(dòng)生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展迫在眉睫,。 　　《指導(dǎo)原則》圍繞相似性評(píng)價(jià)的一般考慮,、藥學(xué)相似性、非臨床相似性,、臨床相似性,、整體相似性，以及適應(yīng)癥外推的一般考慮,、適應(yīng)癥外推條件,、綜合評(píng)價(jià)等方面，為工業(yè)界,、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了權(quán)威的指導(dǎo)性建議和技術(shù)參考,。 　　本次發(fā)布的《指導(dǎo)原則》，首先對(duì)生物類似藥的“相似性”進(jìn)行了具體定義：候選藥與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥整體相似,，且在質(zhì)量,、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。 　　行業(yè)普遍認(rèn)為,，對(duì)比去年8月發(fā)布的《指導(dǎo)原則》（征求意見稿）,，“相似性”定義為“生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度,、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別,。”正式稿貼合產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)際，將“質(zhì)量”“安全性”“有效性”作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)門檻,，更具產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)性,。 　　事實(shí)上，新藥研究是通過全面的臨床前研究和臨床研究,，自證產(chǎn)品有效性和安全性,；而生物類似藥則是通過嚴(yán)謹(jǐn)詳細(xì)的對(duì)比研究證明其與參照藥的相似性，從而橋接參照藥的全部安全有效性數(shù)據(jù),，并且在符合前提條件的情況下考慮適應(yīng)癥外推,。 　　業(yè)內(nèi)專家表示，不同于新藥研究,，生物類似藥的藥學(xué)研究不僅要做全套的藥學(xué)常規(guī)研究,，還要與參照藥進(jìn)行全面的對(duì)比,，整體證據(jù)需包括生物制品的結(jié)構(gòu)、功能,、動(dòng)物毒理,、人體PK/PD、臨床有效性,、安全性及免疫原性等,。可以看出,，藥學(xué)研究對(duì)比是基礎(chǔ),，生物類似藥的研究是逐步遞進(jìn)的，在藥學(xué)研究基礎(chǔ)上,，才考慮非臨床,，然后再是臨床研究。 　　 “適應(yīng)癥外推有條件” 　　使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則 　　對(duì)于行業(yè)普遍關(guān)注的“適應(yīng)癥外推”,，《指導(dǎo)原則》明確：在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上,，當(dāng)直接比對(duì)臨床試驗(yàn)證明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證,，以支持其用于參照藥中國(guó)獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥,。 　　同時(shí)，《指導(dǎo)原則》要求適應(yīng)癥外推不能直接獲得,，需根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn),、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面的異同,、以及相似性比對(duì)研究數(shù)據(jù)的充分性進(jìn)行個(gè)案化考慮,。 　　顯然，“生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥”“適應(yīng)癥外推應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)個(gè)案化考慮”等內(nèi)容,，與2015年2月CDE發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求“適應(yīng)癥外推需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)個(gè)案化考慮”一脈相承,。 　　事實(shí)上，在《指導(dǎo)原則》發(fā)布之前,，行業(yè)內(nèi)對(duì)于“適應(yīng)癥外推”曾有這樣的觀點(diǎn)：由于開展過相似性研究就應(yīng)該給予“適應(yīng)癥外推”待遇,，去年5月，CSCO（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）發(fā)布的“中國(guó)生物類似藥專家共識(shí)”就認(rèn)為,，生物類似藥可以獲得參照藥所有具有相同作用機(jī)制的適應(yīng)癥,。 　　此次《指導(dǎo)原則》一方面肯定了“適應(yīng)癥外推個(gè)體化原則”，同時(shí)再次強(qiáng)調(diào)了“不能自動(dòng)外推全部適應(yīng)癥”,，這就要求企業(yè)需要就每個(gè)適應(yīng)癥單獨(dú)提交申請(qǐng),，并提交相關(guān)證據(jù)以獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，這也是海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的通行做法： 　　適應(yīng)癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎(chǔ)上,，當(dāng)直接比對(duì)臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的,，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證,，支持候選藥直接用于參照藥中國(guó)獲批的其他適應(yīng)癥。 　　生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥,，應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中,，是否存在作用機(jī)制、PK,、PD,、有效性、安全性及免疫原性的差異,。如不存在以上差異,，則可支持將生物類似藥用于其他未經(jīng)研究的適應(yīng)癥人群。 　　對(duì)于在何種情況下,，生物類似藥可以外推到參照藥的其他適應(yīng)癥，《指導(dǎo)原則》分為三種情況提出必要的條件：

適應(yīng)癥外推需同時(shí)滿足以下條件
1	完成的比對(duì)研究已使用敏感的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，且未檢測(cè)出臨床差異,。	應(yīng)結(jié)合比對(duì)研究設(shè)計(jì)的敏感性，評(píng)估在擬外推的適應(yīng)癥人群中是否存在影響有效性和安全性的差異,。如從一個(gè)疾病組到另一個(gè)疾病組（如自身免疫性疾病到癌癥）,，疾病病理生理機(jī)制差別較大，其中 PK和給藥方案（劑量,、頻率,、周期）等可能不同，這時(shí)可能需要額外的 PK/PD研究或臨床試驗(yàn)解決不確定性后方可支持外推,。
2	臨床相關(guān)的作用機(jī)制和/或相關(guān)受體相同	藥物對(duì)直接比對(duì)研究的適應(yīng)癥和擬外推適應(yīng)癥的主要作用機(jī)制應(yīng)盡可能一致,，對(duì)于具有多重生物學(xué)活性或功能的藥物（如單克隆抗體可通過抗原結(jié)合片段（fragment  antigen binding, Fab）端發(fā)揮結(jié)合或中和生物學(xué)活性，通過可結(jié)晶片段(fragment crystallizable,  Fc)端發(fā)揮免疫學(xué)功能）,，應(yīng)充分理解和評(píng)估藥物在不同適應(yīng)癥之間作用機(jī)制的異同,。 對(duì)于不同適應(yīng)癥中藥物作用機(jī)制不同的情形，應(yīng)充分探索其生物學(xué)活性或體外功能的異同,，某些情況下,，需要使用不同的靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞以更好的模擬目標(biāo)適應(yīng)癥的病理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。必要時(shí)需開展額外的非臨床或臨床比對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持適應(yīng)癥外推,。體外功能試驗(yàn)對(duì)于檢測(cè)適應(yīng)癥相關(guān)差異更為敏感,。
3	已對(duì)候選藥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分評(píng)估，并且擬外推的適應(yīng)癥沒有特殊或額外的安全性問題,。	結(jié)合比對(duì)研究的敏感性,，評(píng)估在擬外推的適應(yīng)癥人群中，是否可能存在潛在影響安全性的風(fēng)險(xiǎn),。如存在可能影響安全性的不確定性,，還應(yīng)在上市后對(duì)潛在的罕見不良反應(yīng)等進(jìn)行監(jiān)測(cè),。 不同疾病所致的免疫系統(tǒng)受損可使藥物免疫原性不同，通常,，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性,，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時(shí)還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應(yīng)癥人群產(chǎn)生暴露量差異的可能,，以及其對(duì)有效性及安全性的潛在影響,。必要時(shí)需上市后研究以評(píng)估潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥。

 　　不同疾病所致的免疫系統(tǒng)受損可使藥物免疫原性不同,，通常,，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性,。同時(shí)還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應(yīng)癥人群產(chǎn)生暴露量差異的可能,，以及其對(duì)有效性及安全性的潛在影響。必要時(shí)需上市后研究以評(píng)估潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥,。 　　專家解釋認(rèn)為,，若類似藥外推適應(yīng)癥與參照藥獲批適應(yīng)癥屬于同一疾病組（如癌癥），臨床相關(guān)作用機(jī)制和/或受體相同,，且在臨床比對(duì)試驗(yàn)中,，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對(duì)外推適應(yīng)癥進(jìn)行了充分評(píng)估,，則有希望獲得適應(yīng)癥外推批準(zhǔn),。