新聞背景：《自然》雜志“展望”欄目近日以《衰老》為題推出10篇專題文章及4篇相關(guān)文章，詳解了衰老及長壽領(lǐng)域的最新動態(tài)。
長壽是一個永恒的話題,。從古到今,，帝王將相追求長生不老，平頭百姓祈望無疾而終,，而抗衰老也恰恰是當代生物醫(yī)學研究的熱點,。
衰老的真實面目正在漸漸浮出水面，科學家可能隨時揭開衰老的奧秘,！長壽已經(jīng)不僅僅是一個美麗的傳說,。
■曾慶平
傳說秦始皇曾派徐福率千名童男童女乘船出海尋訪“長生不老藥”，中國歷代皇帝中也不乏為“化羽成仙”終生服用“仙丹”之人,。然而,，古往今來，人類始終無法跨越衰老的鴻溝,。
人類的最長壽命紀錄是122歲零164天,，目前在世的百歲老人已活過115歲。遺傳因素和生活方式在長壽中的作用孰重孰輕,？有人認為,，健康的生活方式與優(yōu)越的生活環(huán)境決定著一個人能不能活到70歲，而之后的歲月能否善終要視遺傳背景而定,。
大約25%的長壽者可歸因于遺傳因素，即所謂“長壽基因”與“衰老基因”的角力,。前不久有人宣稱找到了長壽“基因標簽”,，他們在百歲老人的130個基因中發(fā)現(xiàn)了281個單核苷酸多態(tài)性位點。
然而,，無論是衰老蛋白APOE（E4）或長壽蛋白FOXO3A,，還是端粒酶活性，它們的神秘面紗還沒有完全被揭開,。
最簡單的長壽秘方
吃得少,，活得長。節(jié)食是最簡單的長壽秘方,。早在上世紀30年代科學家就發(fā)現(xiàn),，熱量限制（僅提供70%熱量的飼料）可以延長小鼠和大鼠30%~40%的壽命。隨后,，熱量限制的延壽效果又相繼在酵母,、線蟲、果蠅和狗中得到證實,。
靈長類動物中,，猴與人是近親，但其壽命比人類短得多（約27歲）,。國外兩個實驗室用恒河猴開展熱量限制實驗后得出不同結(jié)論：2009年的Science論文說熱量限制能延長猴子壽命,，而2012年的Nature論文則說熱量限制不能延長猴子壽命,，只能降低癌癥發(fā)生率，并延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)生,。
兩個結(jié)論之所以不同,，是因為實驗設(shè)計有差異：長壽結(jié)論的對照猴是自由取食，而非長壽結(jié)論的對照猴是定量取食（健康飼料）,。這從另一個側(cè)面印證了限食對于健康長壽的正面意義,。
正當人們還在為限食能否延長猴子壽命爭論不休時，有人組織志愿者開展了熱量限制的人體試驗,。志愿者們每天攝入的熱量相當于美國農(nóng)業(yè)部推薦熱量的70%,，即男性1400大卡、女性1120大卡,。
當中年志愿者堅持節(jié)食8年后,，獲得的最大好處是心血管功能大為改善；肥胖消失了,；糖尿病沒有了,；動脈粥樣硬化現(xiàn)象未出現(xiàn)；心血管病無影無蹤,。更可喜的是,，在一些70歲以上的老年志愿者身上居然測量到媲美年輕人的完美血壓。
“生酮飲食”破解長壽之謎
生酮飲食是一種低糖,、低熱量飲食,，可促進體內(nèi)產(chǎn)生β-羥基丁酸等酮體，曾用來治療小兒癲癇,。盡管生酮飲食抗驚厥作用機理不明,，但它卻意外破解了熱量限制導致長壽的奧秘。
原來,，人在鍛煉,、禁食或饑餓狀態(tài)下，可緊急動員肝臟及肌肉中貯存的糖原,，經(jīng)代謝產(chǎn)生酮體后,，可作為身體的主要能量來源。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),，β-羥基丁酸是Ⅰ型組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，它可以讓染色體從關(guān)閉狀態(tài)變成開放狀態(tài),。
給小鼠飼喂β-羥基丁酸可以像禁食或熱量限制一樣,，廣泛促進小鼠組織細胞的組蛋白乙酰化，激活Foxo3a和Mt2基因,，上調(diào)多種抗氧化酶基因的表達,。將HDAC1或HDAC2基因敲除可導致FOXO3和AMT2活性升高，表明β-羥基丁酸通過清除氧化應激環(huán)境發(fā)揮延壽作用,。
長壽非得犧牲“口?！眴?
長壽細胞至少有兩大特征，一是自噬活性高,，二是線粒體增殖旺盛,。它們受兩條信號通路控制，一條是SIRT1通路,，另一條是mTOR通路,。節(jié)食既可活化SIRT1，也能鈍化mTOR,。這也許是身體為壽命設(shè)置的“雙保險”,，可以解釋為什么饑餓能同時作用于SIRT1和mTOR。
白藜蘆醇是SIRT1的激活劑,，雷帕霉素是mTOR的抑制劑,，二者都能模擬節(jié)食的效果。這就是說,，若想長壽,，不必節(jié)食，只需補充白藜蘆醇或雷帕霉素就行,。葡萄中富含白藜蘆醇,，經(jīng)常喝點葡萄酒對健康有好處。雷帕霉素是免疫抑制劑,，除非萬不得已（如器官移植），還是不用或少用為妙,，否則會增大感染風險,。
支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸,、蘇氨酸,、纈氨酸）不僅能延長酵母的壽命，而且可促進中年小鼠心肌與骨骼肌中SIRT1的高表達以及線粒體的再生過程,，同時能上調(diào)抗氧化酶基因表達,，使活性氧水平顯著下降。這些現(xiàn)象都是健康長壽的基本要素,。
還有一種所謂的“饑餓激素”——成纖維細胞生長因子21（FGF21）也能讓小鼠延長壽命而無需限食,。野生型小鼠的壽命一般只有3歲，但轉(zhuǎn)FGF21基因的雌鼠可以活到4歲。FGF21不僅能延壽,，而且還能減肥,。即使終身狂吃，也沒有肥胖之虞,。
FGF21延壽的機理在于增強胰島素敏感性,，阻斷生長激素/胰島素樣生長因子1（GH/IGF1）信號轉(zhuǎn)導通路。FGF21在禁食過程中由肝臟分泌,，可以讓身體及時適應饑餓環(huán)境,，以便作出相應的代謝調(diào)整。
長壽和抗癌：魚與熊掌兼得
長壽和抗癌是看似兩個互相矛盾的現(xiàn)象,，因為腫瘤就是超級長壽的細胞,，而且自噬活性高可導致長壽，自噬活性低就引起腫瘤,。那么,，長壽和抗癌，一個是“魚”,，一個是“熊掌”,，兩者能兼得嗎？
事實上,，生物在長期進化中已經(jīng)將長壽和抗癌這兩種優(yōu)勢性狀結(jié)合為一體,，這就是進化的奇妙和魅力。素有“長壽蛋白”之稱的SIRT1在長壽與抗癌中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。
SIRT1編碼組蛋白去乙?；福诮湍?、線蟲,、果蠅、小鼠中證明其與長壽直接相關(guān),。激活的SIRT1通過抑制前列腺內(nèi)皮細胞增生可以抑制前列腺癌的發(fā)生,。把SIRT1基因敲除后，細胞自噬活性明顯下降,，表明SIRT1是腫瘤抑制因子之一,。
SIRT1還能通過調(diào)節(jié)雄激素受體活性發(fā)揮抗癌作用。在前列腺中,，雄激素受體的乙?；龠M細胞增殖，而去乙?；种萍毎鲋?。SIRT1被激活后通過促進雄激素受體的去乙?；种魄傲邢侔┑陌l(fā)生。
女人為什么比男人活得長
女性的平均壽命比男性長7年,，女性長壽可能與食用低熱量食物的習慣有關(guān),。在小鼠中的觀察表明，雌鼠攝入熱量比雄鼠低,，正如熱量限制那樣,，可以誘導雌鼠肝臟合成多達27種長壽相關(guān)蛋白質(zhì)。
反過來,，雄性激素影響男性壽命,。對朝鮮王朝（1392~1910）皇室宗譜的分析發(fā)現(xiàn)，生殖器被閹割的太監(jiān)壽命比普通男性多活14到19歲,。81位太監(jiān)中有3位活到100歲以上,。除了雄性激素不足之外，太監(jiān)長壽似乎不能用宮廷生活優(yōu)越來解釋,，因為大多數(shù)太監(jiān)在宮外生活的時間跟在宮內(nèi)生活的時間一樣多,，而終生居住在皇宮內(nèi)的皇帝只能活到45歲左右。
然而,，小鼠實驗結(jié)果表明,，睪酮可以促進eNOS活性，并誘導SIRT1表達,，從而抑制內(nèi)皮細胞的衰老進程,。在人體試驗中發(fā)現(xiàn)，睪酮可以改善大腦的認知功能,。對此,，還有待進一步研究。
?。ㄗ髡呦祻V州中醫(yī)藥大學教授,，美國植物生物學者學會會員）
《中國科學報》 (2013-01-09 第5版 生物周刊)
長壽是一個永恒的話題,。從古到今,，帝王將相追求長生不老，平頭百姓祈望無疾而終,，而抗衰老也恰恰是當代生物醫(yī)學研究的熱點,。
衰老的真實面目正在漸漸浮出水面，科學家可能隨時揭開衰老的奧秘,！長壽已經(jīng)不僅僅是一個美麗的傳說,。
■曾慶平
傳說秦始皇曾派徐福率千名童男童女乘船出海尋訪“長生不老藥”，中國歷代皇帝中也不乏為“化羽成仙”終生服用“仙丹”之人,。然而,，古往今來，人類始終無法跨越衰老的鴻溝,。
人類的最長壽命紀錄是122歲零164天,，目前在世的百歲老人已活過115歲。遺傳因素和生活方式在長壽中的作用孰重孰輕,？有人認為,，健康的生活方式與優(yōu)越的生活環(huán)境決定著一個人能不能活到70歲，而之后的歲月能否善終要視遺傳背景而定,。
大約25%的長壽者可歸因于遺傳因素，即所謂“長壽基因”與“衰老基因”的角力,。前不久有人宣稱找到了長壽“基因標簽”,，他們在百歲老人的130個基因中發(fā)現(xiàn)了281個單核苷酸多態(tài)性位點。
然而,，無論是衰老蛋白APOE（E4）或長壽蛋白FOXO3A,，還是端粒酶活性，它們的神秘面紗還沒有完全被揭開,。
最簡單的長壽秘方
吃得少,，活得長。節(jié)食是最簡單的長壽秘方,。早在上世紀30年代科學家就發(fā)現(xiàn),，熱量限制（僅提供70%熱量的飼料）可以延長小鼠和大鼠30%~40%的壽命。隨后,，熱量限制的延壽效果又相繼在酵母,、線蟲、果蠅和狗中得到證實,。
靈長類動物中,，猴與人是近親，但其壽命比人類短得多（約27歲）,。國外兩個實驗室用恒河猴開展熱量限制實驗后得出不同結(jié)論：2009年的Science論文說熱量限制能延長猴子壽命,，而2012年的Nature論文則說熱量限制不能延長猴子壽命,，只能降低癌癥發(fā)生率，并延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)生,。
兩個結(jié)論之所以不同,，是因為實驗設(shè)計有差異：長壽結(jié)論的對照猴是自由取食，而非長壽結(jié)論的對照猴是定量取食（健康飼料）,。這從另一個側(cè)面印證了限食對于健康長壽的正面意義,。
正當人們還在為限食能否延長猴子壽命爭論不休時，有人組織志愿者開展了熱量限制的人體試驗,。志愿者們每天攝入的熱量相當于美國農(nóng)業(yè)部推薦熱量的70%,，即男性1400大卡、女性1120大卡,。
當中年志愿者堅持節(jié)食8年后,，獲得的最大好處是心血管功能大為改善；肥胖消失了,；糖尿病沒有了,；動脈粥樣硬化現(xiàn)象未出現(xiàn)；心血管病無影無蹤,。更可喜的是,，在一些70歲以上的老年志愿者身上居然測量到媲美年輕人的完美血壓。
“生酮飲食”破解長壽之謎
生酮飲食是一種低糖,、低熱量飲食,，可促進體內(nèi)產(chǎn)生β-羥基丁酸等酮體，曾用來治療小兒癲癇,。盡管生酮飲食抗驚厥作用機理不明,，但它卻意外破解了熱量限制導致長壽的奧秘。
原來,，人在鍛煉,、禁食或饑餓狀態(tài)下，可緊急動員肝臟及肌肉中貯存的糖原,，經(jīng)代謝產(chǎn)生酮體后,，可作為身體的主要能量來源。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),，β-羥基丁酸是Ⅰ型組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，它可以讓染色體從關(guān)閉狀態(tài)變成開放狀態(tài),。
給小鼠飼喂β-羥基丁酸可以像禁食或熱量限制一樣,，廣泛促進小鼠組織細胞的組蛋白乙酰化，激活Foxo3a和Mt2基因,，上調(diào)多種抗氧化酶基因的表達,。將HDAC1或HDAC2基因敲除可導致FOXO3和AMT2活性升高，表明β-羥基丁酸通過清除氧化應激環(huán)境發(fā)揮延壽作用,。
長壽非得犧牲“口?！眴?
長壽細胞至少有兩大特征，一是自噬活性高,，二是線粒體增殖旺盛,。它們受兩條信號通路控制，一條是SIRT1通路,，另一條是mTOR通路,。節(jié)食既可活化SIRT1，也能鈍化mTOR,。這也許是身體為壽命設(shè)置的“雙保險”,，可以解釋為什么饑餓能同時作用于SIRT1和mTOR。
白藜蘆醇是SIRT1的激活劑,，雷帕霉素是mTOR的抑制劑,，二者都能模擬節(jié)食的效果。這就是說,，若想長壽,，不必節(jié)食，只需補充白藜蘆醇或雷帕霉素就行,。葡萄中富含白藜蘆醇,，經(jīng)常喝點葡萄酒對健康有好處。雷帕霉素是免疫抑制劑,，除非萬不得已（如器官移植），還是不用或少用為妙,，否則會增大感染風險,。
支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸,、蘇氨酸,、纈氨酸）不僅能延長酵母的壽命，而且可促進中年小鼠心肌與骨骼肌中SIRT1的高表達以及線粒體的再生過程,，同時能上調(diào)抗氧化酶基因表達,，使活性氧水平顯著下降。這些現(xiàn)象都是健康長壽的基本要素,。
還有一種所謂的“饑餓激素”——成纖維細胞生長因子21（FGF21）也能讓小鼠延長壽命而無需限食,。野生型小鼠的壽命一般只有3歲，但轉(zhuǎn)FGF21基因的雌鼠可以活到4歲。FGF21不僅能延壽,，而且還能減肥,。即使終身狂吃，也沒有肥胖之虞,。
FGF21延壽的機理在于增強胰島素敏感性,，阻斷生長激素/胰島素樣生長因子1（GH/IGF1）信號轉(zhuǎn)導通路。FGF21在禁食過程中由肝臟分泌,，可以讓身體及時適應饑餓環(huán)境,，以便作出相應的代謝調(diào)整。
長壽和抗癌：魚與熊掌兼得
長壽和抗癌是看似兩個互相矛盾的現(xiàn)象,，因為腫瘤就是超級長壽的細胞,，而且自噬活性高可導致長壽，自噬活性低就引起腫瘤,。那么,，長壽和抗癌，一個是“魚”,，一個是“熊掌”,，兩者能兼得嗎？
事實上,，生物在長期進化中已經(jīng)將長壽和抗癌這兩種優(yōu)勢性狀結(jié)合為一體,，這就是進化的奇妙和魅力。素有“長壽蛋白”之稱的SIRT1在長壽與抗癌中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。
SIRT1編碼組蛋白去乙?；福诮湍?、線蟲,、果蠅、小鼠中證明其與長壽直接相關(guān),。激活的SIRT1通過抑制前列腺內(nèi)皮細胞增生可以抑制前列腺癌的發(fā)生,。把SIRT1基因敲除后，細胞自噬活性明顯下降,，表明SIRT1是腫瘤抑制因子之一,。
SIRT1還能通過調(diào)節(jié)雄激素受體活性發(fā)揮抗癌作用。在前列腺中,，雄激素受體的乙?；龠M細胞增殖，而去乙?；种萍毎鲋?。SIRT1被激活后通過促進雄激素受體的去乙?；种魄傲邢侔┑陌l(fā)生。
女人為什么比男人活得長
女性的平均壽命比男性長7年,，女性長壽可能與食用低熱量食物的習慣有關(guān),。在小鼠中的觀察表明，雌鼠攝入熱量比雄鼠低,，正如熱量限制那樣,，可以誘導雌鼠肝臟合成多達27種長壽相關(guān)蛋白質(zhì)。
反過來,，雄性激素影響男性壽命,。對朝鮮王朝（1392~1910）皇室宗譜的分析發(fā)現(xiàn)，生殖器被閹割的太監(jiān)壽命比普通男性多活14到19歲,。81位太監(jiān)中有3位活到100歲以上,。除了雄性激素不足之外，太監(jiān)長壽似乎不能用宮廷生活優(yōu)越來解釋,，因為大多數(shù)太監(jiān)在宮外生活的時間跟在宮內(nèi)生活的時間一樣多,，而終生居住在皇宮內(nèi)的皇帝只能活到45歲左右。
然而,，小鼠實驗結(jié)果表明,，睪酮可以促進eNOS活性，并誘導SIRT1表達,，從而抑制內(nèi)皮細胞的衰老進程,。在人體試驗中發(fā)現(xiàn)，睪酮可以改善大腦的認知功能,。對此,，還有待進一步研究。
?。ㄗ髡呦祻V州中醫(yī)藥大學教授,，美國植物生物學者學會會員）
《中國科學報》 (2013-01-09 第5版 生物周刊)
