新聞背景：據(jù)生物通網(wǎng)站報道，來自美國能源部（DOE）SLAC國家加速實驗室的科學(xué)家們在實驗中揭示了攻擊一種常見胃部細(xì)菌——幽門螺旋桿菌的潛在新途徑,。這種細(xì)菌可以引起潰瘍，并可顯著提高形成胃癌的幾率,。相關(guān)論文近日發(fā)表在《自然》雜志上,。
論文的主要研究者、加州大學(xué)歐文分校研究人員Hartmut Luecke 說：“我們正在尋找一種方法,，能夠破壞幽門螺旋桿菌自我保護對抗胃酸的機制,。在這項研究中，我們破譯了一個非常有希望的藥物靶點的三維分子結(jié)構(gòu),?！?
朱海亮：南京大學(xué)教授，著名國際藥物化學(xué)雜志《抗癌藥物》副主編,。
近日,，《自然》雜志刊登了一篇有關(guān)治療幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）新途徑的論文“Structure of the proton-gated urea channel from the gastric pathogen Helicobacter pylori”,。這是美國能源部（DOE）SLAC國家加速實驗室的科學(xué)家們的一項突破性成果,，該研究小組通過解析一個被稱作HpUreI的通道蛋白的結(jié)構(gòu)，為抑制甚至殺死這種病原體提供了一個新的藥物靶點（目前廣泛接受的幽門螺旋桿菌的藥物靶點是尿素酶）,。該成果表明人們在對幽門螺旋桿菌致病機理及其治療方法的認(rèn)識上更進(jìn)了一步,。
胃內(nèi)隱形殺手
幽門螺旋桿菌是一種常見的寄居在胃黏膜的革蘭氏陰性螺旋形桿菌,。當(dāng)前,，世界上約有50%的人口攜帶有這種細(xì)菌,。在我國，幽門螺旋桿菌感染率高于世界平均值,，尤其是青少年,，感染率更是高達(dá)60%。
幽門螺旋桿菌被公認(rèn)為是慢性活動性胃炎,、胃癌和動脈硬化性疾病的主要致病因素,，同時也是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要病原菌，它的感染不但與上消化道感染和B型胃炎的發(fā)生有密切關(guān)系,，而且與胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤和胃癌的發(fā)生也有重要關(guān)系,，并已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織列為胃癌等腫瘤發(fā)生Ⅰ類致癌原。
研究發(fā)現(xiàn),，幽門螺旋桿菌已經(jīng)進(jìn)化成七種具有明顯的地域特征的遺傳群體,，而它們?yōu)檠芯咳祟愡w徙及進(jìn)化提供了重要的參考。伴隨著對幽門螺旋桿菌全基因組測序的完成,，人們也越來越深刻地認(rèn)識到其基因所編碼的蛋白同人類健康息息相關(guān),。
致病的蛋白
幽門螺旋桿菌尿素酶（urease）是由幽門螺旋桿菌分泌的一種毒性蛋白，它被證實是少數(shù)幾種與幽門螺旋桿菌感染密切相關(guān)的蛋白酶之一,。其致病性主要表現(xiàn)在：第一,，定植作用。實驗證明,，剔除尿素酶基因表達(dá)的幽門螺旋桿菌菌株在無菌乳豬感染模型中,，感染后不能定植于胃內(nèi)，這充分證明尿素酶的致病作用,。第二,，毒力作用。幽門螺旋桿菌尿素酶不僅能分解尿素,，而且能激活單核吞噬細(xì)胞和刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,，實驗證明有活性的尿素酶在體外仍然對胃上皮細(xì)胞有毒力作用。2001年Ha等人報道了幽門螺旋桿菌尿素酶的X-衍射晶體結(jié)構(gòu),，自此,，國內(nèi)對這一靶點的研究變得越來越熱。尿素酶活性中心,，都是一個以兩個鎳原子為中心的高度有序的氨基酸序列,，這些氨基酸序列普遍存在于多種細(xì)菌尿素酶中。幽門螺旋桿菌尿素酶中有一個對抑制其活性相當(dāng)重要的蓋型區(qū)域,，這個區(qū)域由α313-α346序列的氨基酸構(gòu)成,，控制著其活性位點的打開和關(guān)閉。
尿素酶抑制劑根據(jù)其大小分子結(jié)合模式的不同,，可以大致分為兩類：一類是底物結(jié)構(gòu)類似型的,；另一種是非底物結(jié)構(gòu)類似型的,。研究表明，異羥肟酸及其衍生物,、苯基磷二酰胺及其衍生物,、咪唑類化合物都是幽門螺旋桿菌尿素酶有效的抑制劑。胃液中尿素通過本文開頭提到的HpUreI通道進(jìn)入幽門螺旋桿菌,，隨后尿素分解成氨,，再釋放到胃內(nèi)來中和胃酸。如果這一通道能被阻斷,，那么HpUreI通道蛋白可能會成為一個更好的類似于尿素酶的藥物靶點,。
相關(guān)基因分析
細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cagA）是幽門螺旋桿菌中cagPAI基因簇上研究最為熱門的且已經(jīng)被證實的致病性基因。其中,，顯示cagA陽性的細(xì)菌比cagA陰性的細(xì)菌可引起更高程度的炎癥,，且與嚴(yán)重的萎縮性胃炎及胃腺癌密切相關(guān)。在東亞,，幾乎所有的幽門螺旋桿菌均顯示cagA陽性,，然而在西方國家中，僅有60%到70%幽門螺旋桿菌顯示cagA陽性,。研究發(fā)現(xiàn),，cagA蛋白的羧基端是高度多樣性的，這與其毒性大小密切相關(guān),。
與cagA基因不同,，細(xì)菌空泡毒素基因A（vacA）存在于所有已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的幽門螺旋桿菌中，但僅約50％的菌株能產(chǎn)生有活性的空泡毒素,，可能與Vac存在多種亞型有關(guān),。Vac通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性，進(jìn)而刺激上皮細(xì)胞凋亡,。與cagA相似,，vacA在不同地域、種族中,，亞型不同,，毒素活性水平各異。
BabA和iceA是另外兩種被證實與幽門螺旋桿菌致病性密切相關(guān)的基因,，然而,，目前對于兩者的功能研究還不是很清楚。
尋找最優(yōu)療法
當(dāng)前,，治療幽門螺旋桿菌感染的方法很多,，尋求高效（根除率>80%）、安全、價廉,、療程短的根除幽門螺旋桿菌方案成為近年來的研究熱點,。國外不少學(xué)者認(rèn)為幽門螺旋桿菌根除率達(dá)80%以上的方案方達(dá)要求。國內(nèi)外報告一致認(rèn)為,，單藥不論哪種抗生素，幽門螺旋桿菌根除率（療程2周～4周）均在30%以下,。三聯(lián)療法是目前國際上認(rèn)可,、療效較好的治療方法，這種治療方案用藥包括一種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）,、兩種抗生素如甲硝唑和羥氨芐青霉素,，兩周根除率約為60%左右。然而,，越來越多的研究報告表明,，隨著抗生素的濫用，三聯(lián)療法的根除率呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢,。雖然不斷有研究指出新的,、更有效的治療幽門螺旋桿菌的方法（如順序療法和三聯(lián)療法并用），但這些都仍舊需要時間來驗證,。
伴隨著人們對幽門螺旋桿菌研究的逐步加深,，相信在不久的將來，人們一定不僅能夠抑制,、根除幽門螺旋桿菌的危害,，而且能合理利用幽門螺旋桿菌，讓其為人類造福,。
《中國科學(xué)報》 (2013-01-30 第5版 生物周刊)
論文的主要研究者、加州大學(xué)歐文分校研究人員Hartmut Luecke 說：“我們正在尋找一種方法,，能夠破壞幽門螺旋桿菌自我保護對抗胃酸的機制,。在這項研究中，我們破譯了一個非常有希望的藥物靶點的三維分子結(jié)構(gòu),?！?
朱海亮：南京大學(xué)教授，著名國際藥物化學(xué)雜志《抗癌藥物》副主編,。
近日,，《自然》雜志刊登了一篇有關(guān)治療幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）新途徑的論文“Structure of the proton-gated urea channel from the gastric pathogen Helicobacter pylori”,。這是美國能源部（DOE）SLAC國家加速實驗室的科學(xué)家們的一項突破性成果,，該研究小組通過解析一個被稱作HpUreI的通道蛋白的結(jié)構(gòu)，為抑制甚至殺死這種病原體提供了一個新的藥物靶點（目前廣泛接受的幽門螺旋桿菌的藥物靶點是尿素酶）,。該成果表明人們在對幽門螺旋桿菌致病機理及其治療方法的認(rèn)識上更進(jìn)了一步,。
胃內(nèi)隱形殺手
幽門螺旋桿菌是一種常見的寄居在胃黏膜的革蘭氏陰性螺旋形桿菌,。當(dāng)前,，世界上約有50%的人口攜帶有這種細(xì)菌,。在我國，幽門螺旋桿菌感染率高于世界平均值,，尤其是青少年,，感染率更是高達(dá)60%。
幽門螺旋桿菌被公認(rèn)為是慢性活動性胃炎,、胃癌和動脈硬化性疾病的主要致病因素,，同時也是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要病原菌，它的感染不但與上消化道感染和B型胃炎的發(fā)生有密切關(guān)系,，而且與胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤和胃癌的發(fā)生也有重要關(guān)系,，并已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織列為胃癌等腫瘤發(fā)生Ⅰ類致癌原。
研究發(fā)現(xiàn),，幽門螺旋桿菌已經(jīng)進(jìn)化成七種具有明顯的地域特征的遺傳群體,，而它們?yōu)檠芯咳祟愡w徙及進(jìn)化提供了重要的參考。伴隨著對幽門螺旋桿菌全基因組測序的完成,，人們也越來越深刻地認(rèn)識到其基因所編碼的蛋白同人類健康息息相關(guān),。
致病的蛋白
幽門螺旋桿菌尿素酶（urease）是由幽門螺旋桿菌分泌的一種毒性蛋白，它被證實是少數(shù)幾種與幽門螺旋桿菌感染密切相關(guān)的蛋白酶之一,。其致病性主要表現(xiàn)在：第一,，定植作用。實驗證明,，剔除尿素酶基因表達(dá)的幽門螺旋桿菌菌株在無菌乳豬感染模型中,，感染后不能定植于胃內(nèi)，這充分證明尿素酶的致病作用,。第二,，毒力作用。幽門螺旋桿菌尿素酶不僅能分解尿素,，而且能激活單核吞噬細(xì)胞和刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,，實驗證明有活性的尿素酶在體外仍然對胃上皮細(xì)胞有毒力作用。2001年Ha等人報道了幽門螺旋桿菌尿素酶的X-衍射晶體結(jié)構(gòu),，自此,，國內(nèi)對這一靶點的研究變得越來越熱。尿素酶活性中心,，都是一個以兩個鎳原子為中心的高度有序的氨基酸序列,，這些氨基酸序列普遍存在于多種細(xì)菌尿素酶中。幽門螺旋桿菌尿素酶中有一個對抑制其活性相當(dāng)重要的蓋型區(qū)域,，這個區(qū)域由α313-α346序列的氨基酸構(gòu)成,，控制著其活性位點的打開和關(guān)閉。
尿素酶抑制劑根據(jù)其大小分子結(jié)合模式的不同,，可以大致分為兩類：一類是底物結(jié)構(gòu)類似型的,；另一種是非底物結(jié)構(gòu)類似型的,。研究表明，異羥肟酸及其衍生物,、苯基磷二酰胺及其衍生物,、咪唑類化合物都是幽門螺旋桿菌尿素酶有效的抑制劑。胃液中尿素通過本文開頭提到的HpUreI通道進(jìn)入幽門螺旋桿菌,，隨后尿素分解成氨,，再釋放到胃內(nèi)來中和胃酸。如果這一通道能被阻斷,，那么HpUreI通道蛋白可能會成為一個更好的類似于尿素酶的藥物靶點,。
相關(guān)基因分析
細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cagA）是幽門螺旋桿菌中cagPAI基因簇上研究最為熱門的且已經(jīng)被證實的致病性基因。其中,，顯示cagA陽性的細(xì)菌比cagA陰性的細(xì)菌可引起更高程度的炎癥,，且與嚴(yán)重的萎縮性胃炎及胃腺癌密切相關(guān)。在東亞,，幾乎所有的幽門螺旋桿菌均顯示cagA陽性,，然而在西方國家中，僅有60%到70%幽門螺旋桿菌顯示cagA陽性,。研究發(fā)現(xiàn),，cagA蛋白的羧基端是高度多樣性的，這與其毒性大小密切相關(guān),。
與cagA基因不同,，細(xì)菌空泡毒素基因A（vacA）存在于所有已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的幽門螺旋桿菌中，但僅約50％的菌株能產(chǎn)生有活性的空泡毒素,，可能與Vac存在多種亞型有關(guān),。Vac通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性，進(jìn)而刺激上皮細(xì)胞凋亡,。與cagA相似,，vacA在不同地域、種族中,，亞型不同,，毒素活性水平各異。
BabA和iceA是另外兩種被證實與幽門螺旋桿菌致病性密切相關(guān)的基因,，然而,，目前對于兩者的功能研究還不是很清楚。
尋找最優(yōu)療法
當(dāng)前,，治療幽門螺旋桿菌感染的方法很多,，尋求高效（根除率>80%）、安全、價廉,、療程短的根除幽門螺旋桿菌方案成為近年來的研究熱點,。國外不少學(xué)者認(rèn)為幽門螺旋桿菌根除率達(dá)80%以上的方案方達(dá)要求。國內(nèi)外報告一致認(rèn)為,，單藥不論哪種抗生素，幽門螺旋桿菌根除率（療程2周～4周）均在30%以下,。三聯(lián)療法是目前國際上認(rèn)可,、療效較好的治療方法，這種治療方案用藥包括一種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）,、兩種抗生素如甲硝唑和羥氨芐青霉素,，兩周根除率約為60%左右。然而,，越來越多的研究報告表明,，隨著抗生素的濫用，三聯(lián)療法的根除率呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢,。雖然不斷有研究指出新的,、更有效的治療幽門螺旋桿菌的方法（如順序療法和三聯(lián)療法并用），但這些都仍舊需要時間來驗證,。
伴隨著人們對幽門螺旋桿菌研究的逐步加深,，相信在不久的將來，人們一定不僅能夠抑制,、根除幽門螺旋桿菌的危害,，而且能合理利用幽門螺旋桿菌，讓其為人類造福,。
《中國科學(xué)報》 (2013-01-30 第5版 生物周刊)
