新聞背景：年后出版的《科學(xué)》雜志開辟了一期“炎癥”專刊,，共發(fā)表一篇導(dǎo)論《炎癥的陰和陽》和4篇相關(guān)的綜述文章,。隨后，《科學(xué)—信號轉(zhuǎn)導(dǎo)》又推出焦點專輯,，包含“了解炎癥機理”編輯部評述及“炎癥”和“免疫學(xué)”專欄論文,、綜述和播客,，作為《科學(xué)》?？难a充。
發(fā)炎與消炎是免疫系統(tǒng)特有的功能,，代表著機體損傷及修復(fù)的自然過程,。炎癥有急性與慢性之分，由病原體感染或非感染因素引起,，有些炎癥是可控的,，而有些炎癥是不可控的。
炎癥的發(fā)生有利有弊,，通常短期急性炎癥對健康有好處,，而長期慢性炎癥對健康有壞處。那么,，如何才能避免炎癥從“生命之盾”變成“病痛之源”呢,？
■曾慶平
惡性腫瘤、Ⅱ型糖尿病,、心血管病,、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病等均為多發(fā)性和漸進性代謝疾病,。這類疾病的“罪魁禍?zhǔn)住本褪锹匝装Y,，已知1β-、16-,、17-,、23-白介素、α-腫瘤壞死因子等促炎癥細胞因子正是慢性炎癥的“肇事者”,。
由病原體感染而遷延不愈導(dǎo)致慢性炎癥并致癌已經(jīng)是“鐵證如山”,，如乙型及丙型肝炎病毒感染誘發(fā)肝癌,、血吸蟲感染誘發(fā)膀胱癌、幽門螺桿菌感染誘發(fā)胃癌,、毒性大腸桿菌感染誘發(fā)結(jié)直腸癌等,。
除病原體感染外，能引起慢性炎癥的還有吸煙,、污染,、輻射等“外因”以及飽和脂肪酸、含脫脂蛋白B的脂蛋白,、蛋白質(zhì)聚合體等“內(nèi)因”,。
致癌細菌的“新定義”
細菌感染引起的慢性炎癥已成為致癌的最大嫌疑，但并非所有細菌都能致癌,。以大腸桿菌為例,，只有含“基因毒性島”的大腸桿菌才能誘發(fā)結(jié)直腸癌。
基因毒性島是指大腸桿菌基因組中的聚酮合酶基因,，帶有該基因的NC101菌株被稱為“毒性”大腸桿菌,。若把該毒性基因刪除，盡管腸炎依舊,，但其致癌性及侵潤性皆減弱,。
現(xiàn)在知道，結(jié)直腸癌歸根結(jié)底還是由腸道細菌產(chǎn)生的聚酮類化合物誘發(fā)的,。不過,，聚酮合酶及聚酮類化合物究竟如何參與炎癥向癌癥的轉(zhuǎn)化過程，目前還不清楚,。
毒性大腸桿菌為腸黏膜結(jié)合細菌,，在正常人腸道內(nèi)僅有20%，而在炎癥性腸病及腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌患者的腸道中所占比例極高,，分別達到40%和66.7%,。在毒性大腸桿菌占優(yōu)勢的腸道中，非毒性菌群（如糞腸球菌）的比例相應(yīng)降低,。
“殺敵三千,，自損一百”
免疫細胞不僅要消滅“外敵”——病原體，而且還要清除“內(nèi)鬼”——癌細胞,。不同于抗體,，細胞因子并非“短兵相接”，而是“借刀殺人”,。被抗原激活的T細胞可釋放促炎癥細胞因子,，刺激巨噬細胞等釋放一氧化氮及活性氧，從而有效殺滅入侵的病原體。
盡管低濃度一氧化氮對身體有益,，但高濃度一氧化氮在殺菌的同時也會傷害身體細胞,。例如，一氧化氮的瞬時性爆發(fā),，會造成關(guān)節(jié)滑膜細胞損傷,。若慢性炎癥持續(xù)，不僅會誘發(fā)滑膜炎,，而且可能發(fā)展成關(guān)節(jié)炎,。
滑膜炎發(fā)生的真正“元兇”是細菌或其他病原體的慢性感染，其中一氧化氮只是充當(dāng)了發(fā)病的媒介,。用抗生素抗感染,、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿素抑制一氧化氮合成等方法,，均能阻斷滑膜炎的發(fā)生及惡化,。
一氧化氮還能與超氧陰離子結(jié)合形成過氧化亞硝酸鹽，它不僅是一種極強的DNA誘變劑,，而且能促進酪氨酸硝基化,，可分別從基因和蛋白質(zhì)水平上造成細胞的多種功能障礙。
高脂和炎癥才是脂肪肝的誘因
過去曾認為,，脂肪肝是因為長期酗酒而引起的肝細胞酒精中毒（酒精性脂肪肝）,，但后來發(fā)現(xiàn)，肥胖與脂肪肝的關(guān)系比飲酒更密切（非酒精性脂肪肝）,。至于肥胖如何導(dǎo)致脂肪肝的原因并不十分清楚。
在正常肝枯否細胞表面通常沒有CD14表面受體的表達,，即使細菌感染釋放出脂多糖,，也不會刺激肝枯否細胞。反之,，若攝入高脂飲食,，并伴有細菌脂多糖，CD14便會受到誘導(dǎo),，導(dǎo)致肝枯否細胞對脂多糖應(yīng)答增強,，并分泌促炎癥細胞因子而引起非病毒性肝炎。
肥胖者的脂肪細胞可分泌瘦素,，它與肥胖蛋白受體結(jié)合后經(jīng)STAT3轉(zhuǎn)錄因子也能激活CD14表達,，同樣能提高枯否細胞對脂多糖的應(yīng)答而引起肝炎。髓樣細胞中JNK1和JNK2激酶是肥胖誘導(dǎo)免疫細胞募集,、脂肪組織發(fā)炎,、胰島素抗性及葡萄糖失衡所必需的蛋白激酶。
自噬充當(dāng)細胞的“清道夫”
動脈粥樣硬化是多種心血管病的成因，其起始步驟是低密度脂蛋白被活性氧自由基氧化,。氧化型低密度脂蛋白接觸動脈血管壁造成的損傷,，可啟動一系列細胞修復(fù)反應(yīng)，包括單核細胞招募,、巨噬細胞克隆刺激因子分泌,、單核細胞分化為巨噬細胞、巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白,、膽固醇以脂滴形式堆積形成泡沫細胞等,。
若巨噬細胞不能加工氧化低密度脂蛋白，它們就不斷膨脹并破裂,，把更多的氧化膽固醇留在動脈壁上,，激發(fā)更強烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致動脈炎癥和噬斑形成,，使平滑肌細胞增大和加厚,，血管變窄且血流減慢，最終發(fā)展成中風(fēng)和心肌梗死,。
肥胖和動脈粥樣硬化受細胞自噬活性調(diào)節(jié),。自噬活性高，脂滴分解為游離膽固醇并外排,；自噬活性低,，脂滴無法與溶酶體形成自噬小體，膽固醇繼續(xù)堆積無法外排,。在此過程中,，Wip1磷酸酶通過mTOR途徑抑制細胞自噬，控制脂肪堆積和動脈粥樣硬化形成,。
在飼喂高脂飲食的小鼠中,，將Wip1基因敲除后，不僅能抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)變成泡沫細胞,，也能阻止動脈粥樣硬化形成噬斑,。不過，Wip1位于mTOR上游,，只要能抑制mTOR（如雷帕霉素）,，也能促進自噬活化。
硝基化：自噬的“克星”
一氧化氮通過對蛋白激酶中半胱氨酸的S-硝基化可阻斷細胞自噬活性,。以mTOR信號通路為例,，上游IKKβ激酶的S-硝基化，可減少磷酸化IKKβ激酶數(shù)量及下游激酶的磷酸化,，導(dǎo)致mTOR激活,，自噬功能受阻。
S-硝基化修飾是一種可逆反應(yīng)，當(dāng)巰基化合物或抗氧化劑存在時會從蛋白質(zhì)上脫落,。蛋白質(zhì)中酪氨酸則能發(fā)生不可逆硝化反應(yīng),，其誘因是一氧化氮與超氧陰離子反應(yīng)生成的過氧化亞硝酸陰離子。
在老齡動物中,，內(nèi)皮型一氧化氮合酶仍然正常表達,，但一氧化氮卻明顯不足，原因在于一氧化氮結(jié)合超氧陰離子而被消耗,。同時,，當(dāng)活性氧過量時，一氧化氮合酶可發(fā)生“解偶聯(lián)”,，不再合成一氧化氮,，而是產(chǎn)生超氧陰離子。
老年健康的“殺手锏”
小鼠衰老樹突狀細胞中充滿氧化修飾蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)都聚集在溶酶體形成的內(nèi)酶體中,。蛋白質(zhì)氧化損傷使樹突狀細胞抗原加工與呈遞能力減弱，用抗氧化劑處理可恢復(fù)其免疫應(yīng)答功能,。因此,，老年人應(yīng)注意補充抗氧化劑，多吃新鮮蔬菜和水果,。
缺鋅隨年齡增長而加劇,，造成免疫功能下降和炎癥相關(guān)疾病滋生。缺鋅是老齡動物鋅轉(zhuǎn)運蛋白功能失調(diào)所致,，即使提供正常劑量的鋅,，細胞也無法足量吸收。只有把膳食中鋅的劑量提高到正常劑量的10倍時,，老齡動物的炎癥指標(biāo)才能接近幼齡動物的水平,。
美國農(nóng)業(yè)部建議老年人每天補鋅11毫克（男）或8毫克（女）。食用海鮮和肉類也能適量補鋅,，但只吃谷物和蔬菜則不夠。補鋅切勿過量,，每天超過40毫克,，會干擾其他微量元素吸收。
?。ㄗ髡呦祻V州中醫(yī)藥大學(xué)教授）
《中國科學(xué)報》 (2013-02-20 第5版 生物周刊)
發(fā)炎與消炎是免疫系統(tǒng)特有的功能,，代表著機體損傷及修復(fù)的自然過程,。炎癥有急性與慢性之分，由病原體感染或非感染因素引起,，有些炎癥是可控的,，而有些炎癥是不可控的。
炎癥的發(fā)生有利有弊,，通常短期急性炎癥對健康有好處,，而長期慢性炎癥對健康有壞處。那么,，如何才能避免炎癥從“生命之盾”變成“病痛之源”呢,？
■曾慶平
惡性腫瘤、Ⅱ型糖尿病,、心血管病,、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病等均為多發(fā)性和漸進性代謝疾病,。這類疾病的“罪魁禍?zhǔn)住本褪锹匝装Y,，已知1β-、16-,、17-,、23-白介素、α-腫瘤壞死因子等促炎癥細胞因子正是慢性炎癥的“肇事者”,。
由病原體感染而遷延不愈導(dǎo)致慢性炎癥并致癌已經(jīng)是“鐵證如山”,，如乙型及丙型肝炎病毒感染誘發(fā)肝癌,、血吸蟲感染誘發(fā)膀胱癌、幽門螺桿菌感染誘發(fā)胃癌,、毒性大腸桿菌感染誘發(fā)結(jié)直腸癌等,。
除病原體感染外，能引起慢性炎癥的還有吸煙,、污染,、輻射等“外因”以及飽和脂肪酸、含脫脂蛋白B的脂蛋白,、蛋白質(zhì)聚合體等“內(nèi)因”,。
致癌細菌的“新定義”
細菌感染引起的慢性炎癥已成為致癌的最大嫌疑，但并非所有細菌都能致癌,。以大腸桿菌為例,，只有含“基因毒性島”的大腸桿菌才能誘發(fā)結(jié)直腸癌。
基因毒性島是指大腸桿菌基因組中的聚酮合酶基因,，帶有該基因的NC101菌株被稱為“毒性”大腸桿菌,。若把該毒性基因刪除，盡管腸炎依舊,，但其致癌性及侵潤性皆減弱,。
現(xiàn)在知道，結(jié)直腸癌歸根結(jié)底還是由腸道細菌產(chǎn)生的聚酮類化合物誘發(fā)的,。不過,，聚酮合酶及聚酮類化合物究竟如何參與炎癥向癌癥的轉(zhuǎn)化過程，目前還不清楚,。
毒性大腸桿菌為腸黏膜結(jié)合細菌,，在正常人腸道內(nèi)僅有20%，而在炎癥性腸病及腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌患者的腸道中所占比例極高,，分別達到40%和66.7%,。在毒性大腸桿菌占優(yōu)勢的腸道中，非毒性菌群（如糞腸球菌）的比例相應(yīng)降低,。
“殺敵三千,，自損一百”
免疫細胞不僅要消滅“外敵”——病原體，而且還要清除“內(nèi)鬼”——癌細胞,。不同于抗體,，細胞因子并非“短兵相接”，而是“借刀殺人”,。被抗原激活的T細胞可釋放促炎癥細胞因子,，刺激巨噬細胞等釋放一氧化氮及活性氧，從而有效殺滅入侵的病原體。
盡管低濃度一氧化氮對身體有益,，但高濃度一氧化氮在殺菌的同時也會傷害身體細胞,。例如，一氧化氮的瞬時性爆發(fā),，會造成關(guān)節(jié)滑膜細胞損傷,。若慢性炎癥持續(xù)，不僅會誘發(fā)滑膜炎,，而且可能發(fā)展成關(guān)節(jié)炎,。
滑膜炎發(fā)生的真正“元兇”是細菌或其他病原體的慢性感染，其中一氧化氮只是充當(dāng)了發(fā)病的媒介,。用抗生素抗感染,、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿素抑制一氧化氮合成等方法,，均能阻斷滑膜炎的發(fā)生及惡化,。
一氧化氮還能與超氧陰離子結(jié)合形成過氧化亞硝酸鹽，它不僅是一種極強的DNA誘變劑,，而且能促進酪氨酸硝基化,，可分別從基因和蛋白質(zhì)水平上造成細胞的多種功能障礙。
高脂和炎癥才是脂肪肝的誘因
過去曾認為,，脂肪肝是因為長期酗酒而引起的肝細胞酒精中毒（酒精性脂肪肝）,，但后來發(fā)現(xiàn)，肥胖與脂肪肝的關(guān)系比飲酒更密切（非酒精性脂肪肝）,。至于肥胖如何導(dǎo)致脂肪肝的原因并不十分清楚。
在正常肝枯否細胞表面通常沒有CD14表面受體的表達,，即使細菌感染釋放出脂多糖,，也不會刺激肝枯否細胞。反之,，若攝入高脂飲食,，并伴有細菌脂多糖，CD14便會受到誘導(dǎo),，導(dǎo)致肝枯否細胞對脂多糖應(yīng)答增強,，并分泌促炎癥細胞因子而引起非病毒性肝炎。
肥胖者的脂肪細胞可分泌瘦素,，它與肥胖蛋白受體結(jié)合后經(jīng)STAT3轉(zhuǎn)錄因子也能激活CD14表達,，同樣能提高枯否細胞對脂多糖的應(yīng)答而引起肝炎。髓樣細胞中JNK1和JNK2激酶是肥胖誘導(dǎo)免疫細胞募集,、脂肪組織發(fā)炎,、胰島素抗性及葡萄糖失衡所必需的蛋白激酶。
自噬充當(dāng)細胞的“清道夫”
動脈粥樣硬化是多種心血管病的成因，其起始步驟是低密度脂蛋白被活性氧自由基氧化,。氧化型低密度脂蛋白接觸動脈血管壁造成的損傷,，可啟動一系列細胞修復(fù)反應(yīng)，包括單核細胞招募,、巨噬細胞克隆刺激因子分泌,、單核細胞分化為巨噬細胞、巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白,、膽固醇以脂滴形式堆積形成泡沫細胞等,。
若巨噬細胞不能加工氧化低密度脂蛋白，它們就不斷膨脹并破裂,，把更多的氧化膽固醇留在動脈壁上,，激發(fā)更強烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致動脈炎癥和噬斑形成,，使平滑肌細胞增大和加厚,，血管變窄且血流減慢，最終發(fā)展成中風(fēng)和心肌梗死,。
肥胖和動脈粥樣硬化受細胞自噬活性調(diào)節(jié),。自噬活性高，脂滴分解為游離膽固醇并外排,；自噬活性低,，脂滴無法與溶酶體形成自噬小體，膽固醇繼續(xù)堆積無法外排,。在此過程中,，Wip1磷酸酶通過mTOR途徑抑制細胞自噬，控制脂肪堆積和動脈粥樣硬化形成,。
在飼喂高脂飲食的小鼠中,，將Wip1基因敲除后，不僅能抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)變成泡沫細胞,，也能阻止動脈粥樣硬化形成噬斑,。不過，Wip1位于mTOR上游,，只要能抑制mTOR（如雷帕霉素）,，也能促進自噬活化。
硝基化：自噬的“克星”
一氧化氮通過對蛋白激酶中半胱氨酸的S-硝基化可阻斷細胞自噬活性,。以mTOR信號通路為例,，上游IKKβ激酶的S-硝基化，可減少磷酸化IKKβ激酶數(shù)量及下游激酶的磷酸化,，導(dǎo)致mTOR激活,，自噬功能受阻。
S-硝基化修飾是一種可逆反應(yīng)，當(dāng)巰基化合物或抗氧化劑存在時會從蛋白質(zhì)上脫落,。蛋白質(zhì)中酪氨酸則能發(fā)生不可逆硝化反應(yīng),，其誘因是一氧化氮與超氧陰離子反應(yīng)生成的過氧化亞硝酸陰離子。
在老齡動物中,，內(nèi)皮型一氧化氮合酶仍然正常表達,，但一氧化氮卻明顯不足，原因在于一氧化氮結(jié)合超氧陰離子而被消耗,。同時,，當(dāng)活性氧過量時，一氧化氮合酶可發(fā)生“解偶聯(lián)”,，不再合成一氧化氮,，而是產(chǎn)生超氧陰離子。
老年健康的“殺手锏”
小鼠衰老樹突狀細胞中充滿氧化修飾蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)都聚集在溶酶體形成的內(nèi)酶體中,。蛋白質(zhì)氧化損傷使樹突狀細胞抗原加工與呈遞能力減弱，用抗氧化劑處理可恢復(fù)其免疫應(yīng)答功能,。因此,，老年人應(yīng)注意補充抗氧化劑，多吃新鮮蔬菜和水果,。
缺鋅隨年齡增長而加劇,，造成免疫功能下降和炎癥相關(guān)疾病滋生。缺鋅是老齡動物鋅轉(zhuǎn)運蛋白功能失調(diào)所致,，即使提供正常劑量的鋅,，細胞也無法足量吸收。只有把膳食中鋅的劑量提高到正常劑量的10倍時,，老齡動物的炎癥指標(biāo)才能接近幼齡動物的水平,。
美國農(nóng)業(yè)部建議老年人每天補鋅11毫克（男）或8毫克（女）。食用海鮮和肉類也能適量補鋅,，但只吃谷物和蔬菜則不夠。補鋅切勿過量,，每天超過40毫克,，會干擾其他微量元素吸收。
?。ㄗ髡呦祻V州中醫(yī)藥大學(xué)教授）
《中國科學(xué)報》 (2013-02-20 第5版 生物周刊)
