科學(xué)家利用層析系統(tǒng)開發(fā)高效的蛋白分離介質(zhì),。諾維信供圖
“生物制藥對純度要求頗高，需要通過生物分離純化技術(shù)將有害物質(zhì)或雜質(zhì)去除,，但又不能破壞目標(biāo)產(chǎn)物的活性,，其過程十分復(fù)雜?！碧K志國說,，包括生物制藥在內(nèi)的生物技術(shù)各相關(guān)產(chǎn)業(yè)流程，到最后都繞不過分離純化這一步,。
業(yè)內(nèi)人士更是形象地將分離純化技術(shù),，比作為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的“最后一棒”，而跑過的人都知道這一棒的艱難程度,。
不可替代的產(chǎn)業(yè)角色
根據(jù)業(yè)內(nèi)人士的共識,，生物技術(shù)有所謂的上、下游之分,。習(xí)慣上,，把由生物學(xué)家從事的工作，包括分子生物學(xué)、生物化學(xué),、生物物理學(xué)以及遺傳,、育種、細(xì)胞培養(yǎng),、代謝等的研究劃分為上游技術(shù),，而把生物技術(shù)初級制品的進(jìn)一步分離、純化,、精制,，進(jìn)而制成最終產(chǎn)品的過程統(tǒng)稱為下游技術(shù)。
因此,，生物分離純化技術(shù)常常被稱作生物技術(shù)的下游工程。
從工業(yè)流程上來看,，分離純化技術(shù)也是距離終端產(chǎn)品最近的關(guān)鍵一步,。
在生物技術(shù)科研和生產(chǎn)過程中，存在著大量的蛋白質(zhì),、多肽和核酸等生物大分子的分析,、分離和純化工作，需要高效快速的分析,、分離和制備方法,。
而生物分離純化技術(shù)又有別于傳統(tǒng)的化學(xué)分離方法。全球最大生物酶制劑生產(chǎn)商諾維信中國研發(fā)部高級經(jīng)理吳桂芳向《中國科學(xué)報(bào)》記者表示：“與化學(xué)方法相比,，生物分離純化要保持生物分子的活性,，通常需要低溫、特定的酸堿度,、滲透壓等,。”
蘇志國進(jìn)一步解釋,，化學(xué)分離法通常利用物質(zhì)揮發(fā)度的不同,，比如蒸餾、精餾,，通過加熱來分離,；但對于生物分子，例如蛋白質(zhì),，通過加熱就容易失去活性,，所以傳統(tǒng)化工方法往往不適用于具有生物活性產(chǎn)物的分離純化。因此,，生物分離純化技術(shù)具有不可替代的產(chǎn)業(yè)角色,。
據(jù)吳桂芳介紹，在生物制品的生產(chǎn)流程中，分離純化成本一般占總成本的60%以上,，主要是因?yàn)榉蛛x過程中的選擇性不高,，有效成分損失多。對于一些對終產(chǎn)物純度要求高的產(chǎn)品,，分離步驟越多,，產(chǎn)物的最終收率越低。
特別是用于臨床的生物醫(yī)藥產(chǎn)品,，不僅要達(dá)到很高的純度,，而且還要在分離過程中最大限度地保持其生物活性，因?yàn)橐坏┦Щ?，不僅失效,，甚至可能產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)。蘇志國認(rèn)為,，不合格疫苗等生物制品在人體出現(xiàn)副作用,，其背后往往存在生產(chǎn)企業(yè)生物分離純化技術(shù)不過關(guān)的問題。
令學(xué)者又愛又怵
據(jù)蘇志國觀察,，很多學(xué)生非常愿意學(xué)習(xí)生物分離純化技術(shù),，甚至從其他專業(yè)“投奔”過來?！耙?yàn)楫a(chǎn)業(yè)需求大,，很多企業(yè)都需要這方面人才，畢業(yè)生好找工作,?！?
而與此形成鮮明對比的是，國內(nèi)長期在這一領(lǐng)域從事研究的學(xué)者卻并不多,。
蘇志國對《中國科學(xué)報(bào)》記者說：“有別于大多數(shù)基礎(chǔ)科學(xué)研究,，生物分離純化技術(shù)的應(yīng)用性很強(qiáng)，需要產(chǎn)業(yè)實(shí)踐來檢驗(yàn),，很難出理論成果,，也不容易在國際一流期刊上發(fā)論文?！?
該領(lǐng)域的科研人員還需要直面來自企業(yè)的壓力,。花了真金白銀的企業(yè)不會在乎學(xué)者發(fā)了多少文章,，而是看能不能解決產(chǎn)業(yè)化問題,。因此，研究者對于從事生物分離純化技術(shù)研究的矛盾心理也就不難理解了,。
那么,，生物分離純化技術(shù)到底難在哪,？
馬寧寧來自北京義翹神州生物技術(shù)有限公司。該公司以蛋白和抗體生產(chǎn)見長,，去年還被世界知名生物技術(shù)公司Life Technologies選為戰(zhàn)略合作伙伴,。身為研發(fā)副總經(jīng)理的他對于生物分離技術(shù)之難深有體會。
據(jù)他介紹,，生物活性物質(zhì)對外界很敏感,，具有天生的不穩(wěn)定性，對分離條件要求高,，從而限制了分離的手段,，而同時(shí)其分離和純化又是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。
例如,，生物合成的發(fā)酵液或反應(yīng)液是很復(fù)雜的多相體系,。它含有微生物細(xì)胞、細(xì)胞碎片,、代謝產(chǎn)物,、未用完的培養(yǎng)基等，雜質(zhì)含量較高,，而目標(biāo)產(chǎn)物的濃度卻非常低,，常常不到百分之一甚至千分之一,；有的雜質(zhì)還具有與產(chǎn)物非常相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性能,，很難去除；目標(biāo)產(chǎn)物具有生理活性物質(zhì),，極不穩(wěn)定,，遇熱或遇某些化學(xué)試劑極易失活或分解，還容易受到環(huán)境微生物的污染,，因此常常要求在無菌條件下進(jìn)行分離純化,。
受制于人的局面必須打破
生物分離純化的復(fù)雜性，直接導(dǎo)致了其工藝流程長,、需要的設(shè)備多,，對原材料要求高等特點(diǎn)。
而在生物分離純化領(lǐng)域,，我國生物產(chǎn)業(yè)卻面臨著受制于國外廠商的尷尬局面,。
馬寧寧表示，有些設(shè)備和原材料看似簡單,，但對精度和GMP規(guī)范符合程度的要求很高,，國內(nèi)還不能生產(chǎn)，只能從國外進(jìn)口,。
“例如色譜柱,，國內(nèi)產(chǎn)品精度和強(qiáng)度能達(dá)到生物制藥生產(chǎn)要求的很難找到。”他對《中國科學(xué)報(bào)》記者說,，“再比如分離介質(zhì),，進(jìn)口產(chǎn)品在國內(nèi)的售價(jià)要比在原產(chǎn)國高出50%~100%?！?
蘇志國認(rèn)為,，這意味著我國具有戰(zhàn)略意義的生物產(chǎn)業(yè)，其命脈卻掌握在別國手中,?！伴L期以來我國生物分離純化關(guān)鍵技術(shù)、設(shè)備和部分原材料依靠國外引進(jìn),，這是發(fā)展階段所決定的,，但我們?nèi)粝雽?shí)現(xiàn)生物技術(shù)新產(chǎn)品的創(chuàng)制，就必須打破這一局面,?！?
他建議，應(yīng)加強(qiáng)生物分離純化技術(shù)的基礎(chǔ)研究,，“因?yàn)榛A(chǔ)科學(xué)是原動(dòng)力,，而如何在復(fù)雜系統(tǒng)中分離生物產(chǎn)品，其中某些科學(xué)規(guī)律還不清楚”,。
而各個(gè)被訪者均重點(diǎn)闡述的,，就是要攻克在設(shè)備和原材料方面的難題，其中又以分離介質(zhì)為甚,。
吳桂芳表示,，應(yīng)針對特定的產(chǎn)品開發(fā)高選擇性的分離純化介質(zhì)，從而縮短分離流程,，提高產(chǎn)品得率,。這需要材料學(xué)、化學(xué),、生物技術(shù)及化學(xué)工程的緊密合作,，并與終端市場需求、生產(chǎn)企業(yè)需求的緊密結(jié)合,。
據(jù)馬寧寧觀察,，分離純化介質(zhì)雖然附加值高，但由于用量低,，并且技術(shù)要求高,，對于習(xí)慣生產(chǎn)低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力，還需依靠有技術(shù)優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā),，但這些企業(yè)又因規(guī)模小不受國家重視,。
他認(rèn)為,，國家在選擇扶持對象時(shí)，應(yīng)該更多關(guān)注專于某個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的小企業(yè),，“這樣的企業(yè)非常重要,，沒有它們，現(xiàn)代化的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈就無法建立,，這些小公司不該被忽視”,。（記者 王慶）
記者手記
產(chǎn)業(yè)化長跑不能倒在沖刺階段
科技產(chǎn)品從基礎(chǔ)研究到投放市場，會經(jīng)歷漫長的過程,。如果把這比作長跑,，那生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化就是馬拉松。
這段時(shí)間記者接連跑了兩家生物技術(shù)企業(yè),，其負(fù)責(zé)人無不感慨生物產(chǎn)業(yè)的煎熬：多少品種在中試階段表現(xiàn)良好,，結(jié)果一放大生產(chǎn)就功虧一簣。
而生物分離純化正是產(chǎn)業(yè)化沖刺階段的關(guān)鍵技術(shù),。
我們常說,，不要輸在起跑線上。經(jīng)過近些年的努力,，我國在生物技術(shù)基礎(chǔ)研究上的成果可謂豐碩,，已成為在國際頂級期刊上發(fā)表論文的常客,。
而在距離產(chǎn)業(yè)化最近的生物分離純化階段,，我們同樣需要強(qiáng)大的合力共同攻堅(jiān)。
與大多數(shù)基礎(chǔ)科學(xué)不同,，生物分離純化技術(shù)研究的應(yīng)用性很強(qiáng),，需要產(chǎn)業(yè)實(shí)踐來檢驗(yàn),，很難出理論成果,，也不容易在國際一流期刊上發(fā)論文，不少學(xué)者望而卻步或者來了又走,。
那么,，能不能針對這一特點(diǎn)調(diào)整科研評價(jià)體系，把更多優(yōu)秀學(xué)者吸引過來呢,？
生物分離純化過程復(fù)雜,，涉及多種設(shè)備和原材料，其中有些雖然附加值高,，但由于用量低,，并且技術(shù)要求高，對于習(xí)慣生產(chǎn)低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力,，還需依靠有技術(shù)優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā),，但這些企業(yè)往往規(guī)模小,，抗風(fēng)險(xiǎn)能力差，一個(gè)訂單被國外搶走就可能倒閉,。
它們就像機(jī)器上的一顆顆螺絲釘,，易被忽視但又不可或缺。它們期盼扶持政策的甘霖,。國家能否鼓勵(lì)更多的中小企業(yè)專于某一細(xì)分領(lǐng)域,，給起跑不久的它們推上一把，這樣,，生物產(chǎn)業(yè)的整體才能盡早抵達(dá)終點(diǎn),。
《中國科學(xué)報(bào)》 (2013-04-03 第5版 生物周刊)
