Nature Medicine雜志10月24日同時在線發(fā)表了兩項三陰性乳腺癌(TNBC)藥物靶點研究領(lǐng)域新成果。來自美國UCSF及Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究人員發(fā)現(xiàn)，PIM1激酶可作為小分子抑制劑類藥物設(shè)計的新靶點;該酶可抑制線粒體通路的細胞凋亡，對MYC高表達型三陰性乳腺癌細胞的存活和增殖至關(guān)重要。由于兩課題組采用了不同的研究策略,，進一步增加了該結(jié)論的可信性,。更讓人興奮的是，針對該靶點的小分子抑制劑類藥物已經(jīng)在開展針對白血病與多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究,。
三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體(ER),、孕激素受體(PR)和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%,，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征,，預(yù)后較其他類型差。迄今為止,，由于靶點的缺乏,，該類型癌癥患者并不適用于開展激素療法及比較有效的HER2靶向藥物--Herceptin (trastuzumab)。針對該類型癌癥尚沒有相應(yīng)的靶向治療藥物,。
在第一篇論文(Fara et al., 2016)中,，研究人員首先在TNBC患者基因組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)PMI1基因的拷貝數(shù)及表達量相比于正常組織上調(diào)，且該類腫瘤細胞的增殖具有PIM1依賴性,。體內(nèi)外的生化試驗表明,，PIM1可阻止TNBC細胞進入線粒體通路的細胞凋亡過程。在TNBC細胞及其體外細胞模型中,，PIM1的表達與MYC等轉(zhuǎn)錄因子存在相關(guān)性,。徹底敲除PIM1基因會降低細胞群體的生長能力及MYC的靶基因MCL1的表達水平，且該效應(yīng)具有MYC依賴性,。采用PIM1抑制劑AZD1208對兩株該腫瘤細胞系及患者細胞體外移植模型進行處理,，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞增殖受到了顯著抑制，且恢復(fù)了對標準化療流程的敏感性,。根據(jù)以上實驗數(shù)據(jù),，研究人員認為PIM1可作為TNBC靶向藥物治療的一類新靶點，PIM1抑制劑的使用可使腫瘤細胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性而進入細胞凋亡過程,。
第二項研究由UCSF的Andrei Goga教授領(lǐng)導(dǎo),，該團隊前期工作曾發(fā)現(xiàn)MYC等信號通路因子在TNBC中的表達量明顯高于受體陽性類型的腫瘤組織。對促癌轉(zhuǎn)錄因子MYC活力的直接抑制是挑戰(zhàn)性極強的研究領(lǐng)域,，至今尚未取得突破,。在該項目中，借助于對激酶組的合成致死shRNA篩選,，研究人員確定PIM1—一類非必需的絲蘇氨酸蛋白激酶,，同MYC間存在相互作用。PIM1在三陰性乳腺癌中的表達量明顯高于受體陽性的乳腺癌,，且該基因同hormone及HER2陰性患者較差的預(yù)后間存在相關(guān)性,。在MYC表達量升高的患者源腫瘤細胞異體移植模型及MYC驅(qū)動的乳腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠中，PIM激酶的小分子抑制劑可以阻止人源TNBC細胞的生長,，并恢復(fù)內(nèi)源性細胞周期抑制因子p27的功能,?；谏鲜鼋Y(jié)論，研究人員判定,，PIM1是MYC上調(diào)型三陰性乳腺癌的一個潛在的新的藥物靶點,。
對于該項研究成果，Andrei Goga教授表示：“接下來我們將會考慮如何將這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到患者的早期臨床試驗中,，并且目前我們已經(jīng)在同制藥公司開展合作探索,。既然PIM激酶抑制劑可以使得MYC驅(qū)動的腫瘤細胞變得脆弱，我們也在考慮能否將該類藥物同其他治療方式聯(lián)合使用,，比如化療,、其他靶向藥物乃至免疫療法。”
原文鏈接：
1,、PIM1kinase regulates cell death, tumor growth and chemotherapy response intriple-negative breast cancer. Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4198.
2,、PIM1kinase inhibition as a targeted therapy against triple-negative breast tumorswith elevated MYC expression. Nature Medicine (2016)doi:10.1038/nm.4213.
