前不久,，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱(chēng)“中科院生化與細(xì)胞所”）分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許琛琦研究團(tuán)隊(duì)的研究成果,。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車(chē)”分子PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能,。
T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分,，是機(jī)體健康的重要“守護(hù)者”，可及時(shí)識(shí)別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞,，防止腫瘤發(fā)生,。不過(guò)，部分腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車(chē)”,，從而躲避T細(xì)胞的殺傷,。臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能,，從而治療腫瘤,。目前，這類(lèi)藥物已取得巨大成功,，可治療肺癌,、肝癌、腎癌等10多種腫瘤,。PD-1的發(fā)現(xiàn)者還由此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。然而，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”,？這一重要科學(xué)問(wèn)題仍沒(méi)有得到很好的解釋,。
許琛琦團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，曾發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體的活化機(jī)制以及膽固醇代謝對(duì)T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用,。而在此次研究中,，他們從一個(gè)新的角度研究PD-1的調(diào)控機(jī)制后發(fā)現(xiàn)：PD-1在正常的T細(xì)胞中存在一個(gè)快速降解過(guò)程，并鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38,。FBXO38可以為PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽,，由此PD-1會(huì)被送到細(xì)胞的回收?qǐng)觥鞍酌阁w進(jìn)行降解，以保證PD-1維持正常水平,，不影響T細(xì)胞發(fā)揮功能,。然而,，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過(guò)低,，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解,。因此,，T細(xì)胞“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1,，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。
通過(guò)進(jìn)一步研究,，許琛琦團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度,，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能,。白介素2是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物,，它對(duì)PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是,，因副作用大,，白介素2沒(méi)能在臨床上廣泛應(yīng)用。對(duì)此,，今后可以?xún)?yōu)化其劑型和用量,，并探索它與其他藥物聯(lián)合治療的前景。
該項(xiàng)研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1的新調(diào)控機(jī)制,，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答,，并設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。
