近日，國內(nèi)內(nèi)分泌臨床專家,、藥學(xué)專家對2014年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》進(jìn)行了更新,，制定了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2016版)》。
小編于昨日整理了主要推薦意見和臨床應(yīng)用的常見問題,，今天繼續(xù)介紹關(guān)于二甲雙胍在特殊人群中的使用,、安全性、對心血管系統(tǒng)的影響及其降糖外作用等方面的20個問題,，供臨床醫(yī)生參考,。
二甲雙胍在特殊人群的使用：
1、心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對禁忌證?
需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙胍使用的禁忌證,。但回顧性研究顯示,，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭,，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項研究顯示,，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風(fēng)險的減少有關(guān),，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)。
2016年,，ADA糖尿病指南指出,，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者,。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證,。
2、65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍?
《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專家共識》都推薦二甲雙胍為一線首選用藥,，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。
老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍可以達(dá)到良好的降糖效果,，且較少的低血糖風(fēng)險對老年患者也有一定益處,，但需要定期監(jiān)測腎功能(3-6個月檢查1次)。80歲以上患者[eGFR<45ml/(min·1.73m2)除外],，如掌握好適應(yīng)證,，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下,，應(yīng)用二甲雙胍仍然可取得良好效果,。
因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌,，但需要定期監(jiān)測腎功能,。老年患者的eGFR 45-59ml/(min·1.73m2)者，應(yīng)該減少劑量;如eGFR<45ml/(min·1.73 m2),，則不能使用,。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：eGFR=175×Scr-1.234 (mg/dl)×年齡-0.179(女性×0.79)。
3,、二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者?
無需以胰島素作為起始治療的10 歲及以上T2DM 患兒,，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預(yù)，不達(dá)標(biāo)者以二甲雙胍為起始治療藥物,。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM 的兒童或青少年,，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于10歲以下的患兒,。
4,、妊娠糖尿病(GDM)患者能否使用二甲雙胍?
雖然國際多個學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但基于目前國內(nèi)證據(jù)缺乏,，暫不推薦(V級),。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物,。
2013年，《糖尿病和妊娠：美國內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》建議,，在妊娠前3個月內(nèi)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療血糖控制不佳,，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM患者可使用二甲雙胍治療。2015年,，NICE《妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南》建議,，飲食和運動1-2周血糖未達(dá)標(biāo)的GDM患者，可使用二甲雙胍治療,。但我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠婦女,。
5、肝功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應(yīng)注意哪些問題?
二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝,，無肝臟毒性,。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少,。肝功能嚴(yán)重受損會明顯限制乳酸的清除能力,，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能,。
6,、腎功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應(yīng)注意哪些問題?
二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū),。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量：
①eGFR≥660ml/(min·1.73m2)無需調(diào)整劑量;
②eGFR45～59ml/(min·1.73m2)減量;
③eGFR<45ml/(min·1.73 m2)禁用(V級),。
2015年，ADA/EASD立場聲明,，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM 患者的限制,，僅在eGFR<30ml/(min·1.73m2)患者中禁用。2016年,，ADA糖尿病指南指出,，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/(min·1.73m2)的患者依然安全,。同時建議,，如果二甲雙胍用于這個eGFR 范圍內(nèi)的患者，應(yīng)減少藥物劑量并停止使用治療惡心,、嘔吐及脫水的藥物,。
7、患者造影或全身麻醉術(shù)前,，二甲雙胍如何調(diào)整?
腎功能正常的糖尿病患者,，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48~72h,，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥;而對于腎功能異常的患者,，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍,，之后還需停藥48~72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥(V級),。
二甲雙胍的安全性：
1,、二甲雙胍的禁忌證有哪些?
①中度(3b級)和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全[Cr<45ml/min或eGFR <45ml/(min·1.73m2)];
②可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化)，如失代償性心力衰竭,、呼吸衰竭,、近期發(fā)作的心肌梗死、休克;
③嚴(yán)重感染和外傷,、外科大手術(shù),、臨床有低血壓等;
④已知對鹽酸二甲雙胍過敏者;
⑤急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒(糖尿病酮癥酸中毒需要用胰島素治療);
⑥酗酒者;
⑦接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者,，可以暫時停用本品;
⑧維生素B12,、葉酸缺乏未糾正者。
2,、二甲雙胍的常見不良反應(yīng)有哪些?
常見不良反應(yīng)包括腹瀉,、惡心、嘔吐,、胃脹、乏力,、消化不良,、腹部不適及頭痛。這些不良反應(yīng)的發(fā)生往往見于藥物治療的早期,，大多數(shù)患者可耐受,。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失,。
小劑量開始,，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。
3,、二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量有何相關(guān)性?如何處理?
二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周),，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失,。國內(nèi)報道二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15%,，且二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與患者的體重、二甲雙胍劑量沒有明顯的相關(guān)性,。
如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng),，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量,。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀,。
4,、二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響?
研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降,，其機(jī)制可能是：
①小腸蠕動的改變刺激腸道細(xì)菌過度生長,，競爭性抑制維生素B12的吸收;
②維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用;
③二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收(這種抑制作用可以通過補(bǔ)充鈣劑逆轉(zhuǎn))。
二甲雙胍治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見,，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏,。建議長期使用二甲雙胍治療的患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平,。
5,、二甲雙胍是否損傷肝腎?
二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速,，12-24h大約可清除90%,。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑,。因此,，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害。有研究提示,，二甲雙胍可能具有腎臟保護(hù)作用,。
二甲雙胍通過胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合,，不經(jīng)過肝臟代謝,，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解,，而是直接作用于肝臟和肌肉,，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解,。因此,，二甲雙胍無肝毒性，肝功能正常者,，接受推薦劑量范圍內(nèi)用藥,，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹(jǐn)慎,，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力,。
6、二甲雙胍與乳酸酸中毒有何關(guān)系?
目前,，尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān),，肝、腎功能正常者長期應(yīng)用并不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。薈萃分析顯示,，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險,，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。
因為二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄,，所以有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積,，有可能會增加乳酸酸中毒風(fēng)險。建議腎功能受損[eGFR <45ml/(min·1.73m2)]和低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙胍,。
7,、二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注?
①使用這些藥物，建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和/或相互作用的藥物劑量：
使用氨氯吡咪,、地高辛,、嗎啡、普魯卡因胺,、奎尼丁,、奎寧、雷尼替丁,、氨苯喋啶,、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布,。
②使用這些藥物,，需密切監(jiān)測血糖：
同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素,、吩噻嗪,、甲狀腺制劑、雌激素,、口服避孕藥、苯妥英,、煙堿酸,、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物,。
而在這些藥物停用后,，要密切注意低血糖的發(fā)生;合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留,，易發(fā)生低血糖,。
④二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。
⑤樹脂類藥物：如蘇合香,、血竭,、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。
二甲雙胍對心血管系統(tǒng)的影響：
1、二甲雙胍是否具有心血管保護(hù)作用?
二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗(IR),，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平,，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用。
前瞻性糖尿病研究UKPDS結(jié)果顯示,，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風(fēng)險相對下降35%,、心肌梗死風(fēng)險下降39% (I級);UKPDS 10年隨訪顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有延續(xù)效應(yīng),，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素(I級),。REACH研究是一項全球、多中心,、隨機(jī),、雙盲研究，結(jié)果提示二甲雙胍治療2年,，全因死亡相對風(fēng)險下降24%,。
2、二甲雙胍的心血管保護(hù)作用機(jī)制是什么?
心血管疾病的風(fēng)因素包括血脂異常,、IR,、肥胖、高血壓,、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等,。控制風(fēng)險因素是心血管保護(hù)的重要方式之一,，二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風(fēng)險因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用,。
二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和IR (尤其是肝臟和肌肉),、減輕體重,、改善血脂(主要是改善TG、LDL-C及TC水平,，對HDL-C改變不明顯)和抗凝等,。
此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,，增加血流量,。
二甲雙胍的降糖外作用：
1、二甲雙胍在改善血脂方面的有何作用?
二甲雙胍能改善脂肪的合成與代謝,。多項研究顯示,，二甲雙胍可降低T2DM 患者血漿TG、LDL-C及TC水平,，但對HDL-C改變不明顯,。
2、二甲雙胍在治療NAFLD方面有何作用?
中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》提出，除非存在明顯的肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限),、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況,，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍(V級)。
有14項臨床研究評價了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學(xué),、血清酶學(xué)和IR等指標(biāo)的改善情況,。所有研究均顯示，穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)(HOMA-IR)明顯改善,，13項研究顯示血清酶學(xué)(ALT,、AST)明顯下降，5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥,、脂肪變性和纖維化有顯著改善,。
3、二甲雙胍在治療PCOS方面有何作用?
國內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征(PCOS)已有10余年的歷史,。美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦,，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干預(yù)(一線治療)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥(二線治療)的情況下的一種治療藥物,。
AACE/ACE PCOS臨床診治指南中推薦二甲雙胍可作為青少年女性PCOS單藥或聯(lián)合避孕藥和抗雄激素藥治療的一線用藥,。同時，該指南中提到,，二甲雙胍可減輕絕經(jīng)前PCOS婦女的MS相關(guān)癥狀,。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平,、增加IS,、降低雄激素水平、提高雌二醇(E2)水平,，改善PCOS患者的多毛癥,，使月經(jīng)規(guī)律、誘導(dǎo)排卵,。同時,，二甲雙胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖癥等代謝狀況外，還被證明可改善PCOS患者的排卵,、受孕及生產(chǎn)存活率,。(更新點)
目前,，我國藥監(jiān)部門未批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療PCOS,。
4、二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用?
糖尿病可能是多種腫瘤,，如乳腺癌,、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的風(fēng)險因素,。
多項研究顯示,，二甲雙胍可激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外,，還可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的發(fā)生風(fēng)險下降具有相關(guān)性,，并觀察到隨著使用時間的延長和使用次數(shù)的增加,，二甲雙胍的保護(hù)效應(yīng)具有逐漸增強(qiáng)的趨勢。多項薈萃分析結(jié)果顯示,，二甲雙胍治療與肺癌,、前列腺癌、直腸癌等癌癥風(fēng)險降低相關(guān),。
