皮膚松弛,、反應遲緩,、各器官機能下降，似乎每一條人生之路都通向同一個終點——衰老,。時間面前,，不論是叱咤風云的大人物，還是蹉跎度日的小人物,，都躲不過這道坎兒,。如果能將人體衰老的機制研究透徹，我們或許就能找到“永葆青春”的鑰匙,。
近日發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究就在皮膚衰老機制上取得了進展,。日本東京醫(yī)科齒科大學研究人員發(fā)現(xiàn)皮膚干細胞間的競爭可以維持皮膚的年輕化，這種競爭會持續(xù)一生的時間,。疑問也隨之而來,，既然這種競爭能一直持續(xù)下去，為何我們的皮膚不能保持年輕呢,？研究人員給出了答案——競爭雖一直存在,，但競爭的“激烈程度”卻會逐漸衰退，這與體內(nèi)的一種膠原蛋白有關。
皮膚干細胞優(yōu)勝劣汰
達爾文的進化論將自然選擇視為一種普遍規(guī)律,，它促進生物在不斷繁衍的過程中逐漸“進步”,，強壯的個體生存下去，弱小的個體便面臨死亡,。
“對于人體的皮膚細胞來說,，這種優(yōu)勝劣汰的生存法則也許同樣適用?！痹撐恼碌谝蛔髡?、日本東京醫(yī)科齒科大學博士生劉楠在接受科技日報記者采訪時說。而美國科羅拉多大學生物化學與分子遺傳學教授詹姆斯·迪格雷戈里（James DeGregori）等人在為該項研究撰寫的評論文章中也表示,，就像不同的物種爭奪有限的資源和空間一樣,，為保持組織和器官的“年輕”，多細胞生物中的細胞也在爭奪一個生態(tài)位,，不太合適的細胞將被淘汰,。
皮膚是人體中最大的器官，分為表皮,、真皮和皮下,，表皮在外、真皮在內(nèi),，平時我們觸碰到的就是表皮,。表皮是由角質(zhì)形成細胞等構(gòu)成的多層上皮，最下層為基底層,，表皮干細胞就位于此,。
表皮干細胞可以進行自我更新，并為皮膚源源不斷地提供分化的角質(zhì)形成細胞,，這些角質(zhì)形成細胞一邊向皮膚表面移動,，一邊分化成熟，最后從皮膚表面脫落,。表皮和真皮之間，還夾雜一層基底膜,，可作為表皮干細胞的干細胞龕,，為其提供所需的微環(huán)境。
“我們認為,，表皮干細胞之間的競爭能夠讓能力強的干細胞留下,、不斷繁殖新的‘后代’，能力弱的干細胞則被‘擠走’,?！眲㈤硎尽?/p>
可以將每一個表皮干細胞和它分化、增殖的皮膚細胞看成一個“家族”,，優(yōu)秀的干細胞會通過水平分裂搶占基底膜上有限的細胞空間,，其“家族”將會更加壯大。相比之下,，能力弱的干細胞則更傾向于垂直分裂,，因此只能搶到少量的基底膜細胞位，其“家族后代”則與基底膜分離,，不斷向皮膚表層移動,，最終從人體脫落。
“這種競爭能夠保持皮膚細胞的更新質(zhì)量和頻率,，是維持皮膚功能穩(wěn)定的源動力,。”劉楠告訴科技日報記者,，但隨著年齡的增加,，每個留下來的“家族”中細胞數(shù)量會越來越多，被“擠走”的家族也越來越多,，“家族”數(shù)量相應地就會越來越少,。然而這些剩下來的干細胞家族歷經(jīng)時間滄桑，變得“傷痕累累”,，最終能力衰竭,，導致表皮變薄、黑色素細胞減少等皮膚缺陷,，衰老的跡象也就顯現(xiàn)出來了,。
有種膠原蛋白在傳遞衰老信號
干細胞競爭機制的假說為我們探索生命奧秘指出了一個方向。但究竟什么樣的表皮干細胞才是優(yōu)秀的,、具有競爭力的呢,？
一種病引起了科研人員的注意?！坝行┤说钠つw在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水皰及血皰,，即患有大皰性表皮松解癥。其中的一個亞型——全身性萎縮性良性大皰性表皮松解癥與COL17A1基因先天性缺失有關,?；颊叩乃挵Y狀比較輕微，而我們注意到,，這些病人還會出現(xiàn)非瘢痕性脫發(fā),，黑色素不均導致的黑斑、白斑,、皮膚萎縮變薄等,，這與老年人皮膚衰老的表現(xiàn)極為相似,。”劉楠說,。
衰老是否與COL17A1基因有關,？
小鼠尾部皮膚與人體皮膚有很多共同點，其衰老形式也較為相似,。該團隊便應用免疫熒光染色,，對比年輕組和年老組的人類皮膚及小鼠尾部皮膚的COL17A1表達。果然數(shù)據(jù)顯示,，由COL17A1編碼的一種膠原蛋白（也稱COL17A1蛋白）的表達量會隨年齡增長而下降,。
研究人員通過對小鼠體內(nèi)多色皮膚干細胞克隆動態(tài)的追蹤進一步探究發(fā)現(xiàn)，具有COL17A1蛋白高表達水平的干細胞更具有競爭力,。
“這是因為COL17A1蛋白是半橋粒的成分之一,，而半橋粒就像一個鉤子，將基底層的干細胞牢牢地固定在基底膜上,。如果干細胞生成COL17A1蛋白的能力強,，則后代細胞更易黏附在基底膜上，反之則容易從基底膜上脫落,，從而形成了垂直分裂的現(xiàn)象,。”劉楠告訴記者,，采用人體皮膚體外模型所進行的實驗也證實了這一點,。當被數(shù)量足夠多的高表達COL17A1蛋白的細胞包圍時，低表達COL17A1蛋白的細胞更容易從基底膜上分離,。
在年老過程中,，哪些因素可能造成COL17A1蛋白水平的下降？
該團隊采用紫外線,、氧化劑,、抑制DNA合成的藥物等處理人類皮膚細胞以及小鼠皮膚，觀察皮膚在氧化壓力,、基因復制壓力等各種應激狀態(tài)下的COL17A1蛋白的表達,，發(fā)現(xiàn)COL17A1蛋白是小鼠皮膚半橋粒中最不穩(wěn)定的成分，應激“侵害”下會迅速降解,，從而破壞半橋粒的連接功能,，降低其“黏著”能力。
衰老機制指導尋藥
“為什么人們總是執(zhí)著于生命科學的機理研究,？其中一個重要的目標是為了讓人們活得更好、活得更長,、活得更為舒適,。”中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師李遠宏在接受科技日報記者采訪時表示，基于這項研究,，或許可以通過調(diào)控COL17A1蛋白的表達能力阻擋衰老的腳步,。
“當人為調(diào)控小鼠的COL17A1蛋白過表達時，老年小鼠在一定程度上出現(xiàn)了皮膚年輕化的表型,?！眲㈤f。
“機理研究為指引,，便有可能找到真正起作用的有效藥物,。”李遠宏指出,。研究團隊找到了兩種候選藥物——Y27632和夾竹桃麻素,，或可有效誘導表皮干細胞中COL17A1蛋白的表達。實驗表明,，這兩種化學物質(zhì)都能改善鼠尾皮膚的傷口愈合,，為這類新型藥物的治療潛力提供了原理性證明。
當被問及這兩種藥物有多大可能性被制成藥物,、真正惠及于民的時候,，李遠宏表示：“這是非常有希望的。如今在發(fā)揮藥物療效方面,，藥物包裹技術,、透皮技術以及保證藥物在靶向治療部位緩釋的技術均已發(fā)展到一定階段，如果真能確定抗衰老,、促愈合的有效成分,，經(jīng)過一系列動物實驗、臨床實驗等驗證之后,，很有可能走向市場,。”
“這不僅給皮膚衰老的機理研究,、干預藥物甄選方面提供了參考,，更能夠推廣到其他與皮膚結(jié)構(gòu)類似的上皮組織、器官的研究領域,，如腸道,、食道等。這將使得抗人體老化,、延長壽命成為可能,。”李遠宏說,。劉楠也表示,，未來將進一步研究其他組織中細胞競爭的機制,，并致力于尋找逆轉(zhuǎn)其他器官老化的化合物。
