本報(bào)訊 （特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪）近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表論文，報(bào)道了PD-L1棕櫚?；揎棿龠M(jìn)其表達(dá)的機(jī)制，通過設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量,，并開發(fā)了可競(jìng)爭(zhēng)抑制PD-L1棕櫚?；陌邢蚨嚯姆肿樱瑸槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑開發(fā)提供了新思路,，該靶向多肽分子經(jīng)過優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物,。

  免疫檢查點(diǎn)是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號(hào)通路，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間,，避免組織損傷并維持機(jī)體自身的耐受,。腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的抑制作用，特別是抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸,。因此，抑制免疫檢查點(diǎn)可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力,。靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4,、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療多種類型的惡性腫瘤。

  然而,，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法仍存在總體效率不高,、長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴(yán)重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體,，對(duì)PD-L1調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療效果,。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1不僅表達(dá)在細(xì)胞表面,，還存在于細(xì)胞內(nèi)的高爾基體,、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上；細(xì)胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能,，并可重新被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面,。因此，旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注,。

  許杰課題組研究發(fā)現(xiàn),，PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進(jìn)行棕櫚酰化修飾,，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解,。這種機(jī)制的闡明為PD-L1的抑制劑研發(fā)帶來啟示。由于目前棕櫚?；男》肿右种苿┤鄙賹?duì)DHHC酶的選擇性,，因此許杰課題組進(jìn)行了棕櫚酰化競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的設(shè)計(jì)嘗試,。因?yàn)镈HHC酶的特異性由底物序列決定,，所以PD-L1的被修飾位點(diǎn)臨近序列可能被DHHC3修飾,，從而減少對(duì)內(nèi)源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實(shí)驗(yàn)證明上述競(jìng)爭(zhēng)抑制劑的設(shè)計(jì)思路是切實(shí)有效的,，并通過設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量,。在此基礎(chǔ)上，今后還可以對(duì)PD-PALM進(jìn)行衍生改造和修飾,，以進(jìn)一步提高其活性和穩(wěn)定性,，增強(qiáng)其成藥潛力。