對于食管癌新輔助治療的爭議從未終止,，也無統(tǒng)一定論,。各研究所顯示的結(jié)果也眾說紛紜。拉帕替尼是一種HER2抑制劑,，在體外研究中顯示出對食管癌細胞株的毒性作用,，將其加入到新輔助治療方案是否能夠提高病理緩解率，延長患者生存.
局限期食管癌患者新輔助放化療是一個充滿爭議的話題,。不同隨機臨床研究的結(jié)論不盡相同,。既往研究表明，新輔助放化療后病理完全緩解率(pCR)約為25%。
22%的胃腺癌或胃食管交界部(GEJ)腺癌患者為人表皮生長因子受體2(HER2)陽性,。ToGA研究發(fā)現(xiàn),，對于HER2陽性胃/ GEJ腺癌患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著延長患者生存(13.8月 vs. 11.1月),、提高反應率(47% vs. 35)及延長無進展生存(6.7月 vs. 5.5 月),。拉帕替尼是EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑。美國FDA已批準其聯(lián)合卡培他濱一線治療HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。體外研究表明,，拉帕替尼聯(lián)合5 -氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑,、奧沙利鉑或紫杉醇時,，對胃癌細胞株具有抗腫瘤活性。
近期有III期研究報道,，拉帕替尼聯(lián)合化療可以顯著提高HER2陽性胃癌患者的反應率,，雖然總生存沒有得到延長，但仍提示拉帕替尼對于這部分患者具有潛在獲益的可能,。TyTAN研究評價紫杉醇+/-拉帕替尼對亞洲HER2陽性胃癌患者的療效得到類似的結(jié)果,。
基于拉帕替尼對于HER2陽性胃癌具有潛在療效，該研究者設計了多中心,、II期臨床研究評價拉帕替尼+5-Fu+奧沙利鉑聯(lián)合放療,，對局限期食管/胃癌初治患者新輔助治療的療效及安全性。研究假設主要研究終點pCR可以提高30%~50%,，預計研究樣本量30例,。患者給予5-FU (225 mg/m2 CIV,， d1–42)+奧沙利鉑 (85 mg/m2 IV,， d 1， 15,， 29)+拉帕替尼 (6例,， 1，000 mg p.o.,， d 1–42; 6例,， 750 mg p.o.， d1–42)+放療(1.8 Gy/天 周一至周五,，總共 50.4 Gy),。治療完成后再次分期，具有手術(shù)指征的患者接受手術(shù)治療,，進行病理評價,。主要研究終點為pCR率,。
2013年2月~2014年12月，12例患者完成入組,。平均年齡64歲,，男性67%，58%為中度分化,，83%為食管癌,，HER2陽性100%。平均治療療程5.6周(范圍1.1-8.4),。4例患者接受了手術(shù)治療,，其中1例(25%)得到pCR。這樣的結(jié)果與既往研究結(jié)果相一致,。對總體患者而言pCR率為8%(1/12),。但是本研究的樣本量太小，不足以與其他研究作精確對比,。3例患者依據(jù)實體瘤治療反應評價標準進行療效評價,，2例(67%)為部分緩解。拉帕替尼相關(guān)的常見不良反應為惡心(67%)和腹瀉(58%),，但均為1-2度,。
研究由于入組過于緩慢而停止。2013年2月~2014年12月僅12例患者符合入組條件,，這也與胃食管結(jié)合部腫瘤患者HER2陽性率偏低有一定關(guān)系,。這種聯(lián)合治療方式的有效性需要更大樣本量來進一步評價,。
點評
食管癌新輔助治療主要目的是提高病理緩解,，延長患者生存，因為對于食管癌的輔助化療或晚期患者的治療目前沒有令人滿意的方式,。該項II期研究目的是,，希望通過在新輔助治療中加入酪氨酸激酶抑制劑以提高病理緩解。研究結(jié)果由于樣本量較小難以評價,。胃/食管腺癌HER2陽性率較低,，也可能是入組緩慢的原因之一。此外,，本文中沒有提及HER2檢測的方式,。
原始出處：
Shepard G, Arrowsmith ER, Murphy P,et al.A Phase II Study with Lead-In Safety Cohort of 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Lapatinib in Combination with Radiation Therapy as Neoadjuvant Treatment for Patients with Localized HER2-Positive Esophagogastric Adenocarcinomas.Oncologist. 2017 Aug 1. pii: theoncologist.2017-0186. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0186. [Epub ahead of print]
