為指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究,，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,，現(xiàn)予發(fā)布。
已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究,，是對(duì)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》相關(guān)內(nèi)容的補(bǔ)充和完善,。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響開(kāi)展相應(yīng)的研究,。
已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線,、方法、參數(shù)等變更,。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理(包括藥材凈制,、切制、炮炙,、粉碎,、滅菌等)、提取,、分離純化,、濃縮、干燥,、制劑成型等工藝的變更,。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié),。
根據(jù)中藥的特點(diǎn),，以及變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類(lèi)：I 類(lèi)變更屬于微小變更,，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,，對(duì)藥物的吸收利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響;Ⅱ類(lèi)變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈绽糜杏绊?，但變化不?Ⅲ類(lèi)變更屬于重大變更,，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈绽每赡墚a(chǎn)生明顯影響,。無(wú)論何種類(lèi)別的變更,，都不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響,。分類(lèi)的目的是便于申請(qǐng)人有針對(duì)性地確定變更研究?jī)?nèi)容,，有效開(kāi)展研究。但是,，由于中藥的特殊性及工藝變更的復(fù)雜性,，有時(shí)具體變更的類(lèi)別界限可能不很清晰，需根據(jù)具體情況具體分析,。
申請(qǐng)人作為變更研究的責(zé)任主體,，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求,，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)開(kāi)展研究,。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述已上市中藥工藝變更在一般情況下應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究,。本指導(dǎo)原則所提及的各項(xiàng)研究的具體要求可參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則。如果通過(guò)其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù),，證明工藝變更對(duì)藥品的安全性,、有效性及質(zhì)量可控性不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究,。
由于注射劑的特殊性,，已上市注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。
二,、基本原則和要求
已上市中藥工藝變更研究一般應(yīng)遵循以下原則：
（一）“必要,、科學(xué)、合理”原則
已上市中藥生產(chǎn)工藝變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性,、科學(xué)性,、合理性。工藝變更的提出與研究是基于對(duì)擬變更工藝的了解,，是以既往工藝研究階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的,。前期研究工作越系統(tǒng)、深入,，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分,，對(duì)上市后的工藝變更研究越有幫助。如果在前期質(zhì)量設(shè)計(jì)階段,，有相關(guān)研究數(shù)據(jù),，可以作為后期工藝變更研究的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程,、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解,，應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度,，并以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開(kāi)展生產(chǎn)工藝變更研究,，發(fā)揮研究的主動(dòng)性，研究建立全面,、系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系,。通過(guò)對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性,、生物學(xué)性質(zhì)等方面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析,、評(píng)估,，說(shuō)明變更的必要性,、科學(xué)性和合理性。
生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān),。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求,。應(yīng)樹(shù)立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念。充分考慮為適應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備而變更生產(chǎn)工藝的必要性及合理性,。
（二）“安全,、有效、質(zhì)量可控”原則
中藥所含化學(xué)成份通常比較復(fù)雜,，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通過(guò)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制來(lái)保證,。中藥生產(chǎn)工藝的變更可能會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的變化，從而對(duì)藥品安全性,、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)影響,。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，申請(qǐng)人需針對(duì)變更對(duì)藥品安全性,、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估,。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類(lèi)別、制劑的性質(zhì),，以及變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度等綜合考慮設(shè)計(jì)研究?jī)?nèi)容,。
對(duì)于成份復(fù)雜的中藥制劑而言，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響往往難以客觀評(píng)估,。保持生產(chǎn)工藝與確證性臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝一致,，是保證上市藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致，進(jìn)而保證藥品安全,、有效的重要方法,。工藝變更程度越大，上市藥品的藥用物質(zhì)或其吸收利用與臨床試驗(yàn)用樣品的差異可能越大,，上市藥品的安全性,、有效性可能受到的影響越大。
如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好反映藥品質(zhì)量,，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究難以評(píng)估變更的影響,，應(yīng)開(kāi)展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性,。中藥生產(chǎn)工藝變更研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)采用合適的檢測(cè)方法,，如指紋圖譜(特征圖譜)、溶出度檢查,、生物活性檢測(cè)等,，進(jìn)行樣品質(zhì)量的對(duì)比研究，以反映變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性,。
對(duì)已上市中藥的生產(chǎn)工藝變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失,，均可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響,，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估,。
（三）研究用樣品的選擇
已上市中藥生產(chǎn)工藝變更的研究驗(yàn)證一般應(yīng)采用能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的樣品，生產(chǎn)工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品,。變更前后藥品質(zhì)量比較研究,，一般采用變更前 3 批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 3 批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn),，一般采用 3 批樣品進(jìn)行 3—6 個(gè)月加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,，并與變更前 3 批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
（四）關(guān)聯(lián)變更的研究
生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備,、藥用輔料,、規(guī)格等密切相關(guān)，相互影響,。生產(chǎn)工藝的某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的,，可能涉及多種情況的變更。例如,，制粒方式的變更可能同時(shí)伴隨藥液濃縮工藝,、輔料及規(guī)格的變更等。為了敘述方便,，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱(chēng)之為關(guān)聯(lián)變更,。
當(dāng)生產(chǎn)工藝變更同時(shí)發(fā)生藥用輔料或生產(chǎn)設(shè)備等關(guān)聯(lián)變更的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究,。如關(guān)聯(lián)變更的變更類(lèi)型不同,，總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類(lèi)型進(jìn)行研究。
（五）涉及毒性藥材制劑的要求
對(duì)于處方涉及毒性藥材制劑的變更,，應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性的影響,，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類(lèi)制劑變更的安全性，開(kāi)展相關(guān)研究,。(1)涉及大毒(劇毒)藥材【注 1】的制劑;(2)涉及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑;(3)涉及有毒藥材【注 2】,，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑;(4)涉及孕婦禁用或慎用的藥材,，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑,。地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類(lèi)不一致的，以毒性高的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù),。
三,、中藥生產(chǎn)工藝變更分類(lèi)
（一）總體考慮
本指導(dǎo)原則所列舉各類(lèi)變更的具體情形是基于對(duì)中藥變更研究的一般考慮，僅供參考。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展相應(yīng)研究,。研究對(duì)象不同,，研究?jī)?nèi)容也可有所區(qū)別。如有效成份制劑等,，成份相對(duì)清楚，可直接根據(jù)變更前后藥用物質(zhì)及其吸收利用等的對(duì)比研究結(jié)果,，確定變更類(lèi)別,。本指導(dǎo)原則中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，對(duì)于處方涉及毒性藥材,、生物活性強(qiáng)或安全窗較窄的中藥應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)研究,。
對(duì)于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅱ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)變更的，如果有充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對(duì)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用不會(huì)產(chǎn)生影響,，則可按照Ⅰ類(lèi)變更要求進(jìn)行研究,。對(duì)于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅰ類(lèi)變更的，如果研究數(shù)據(jù)顯示變更對(duì)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用可能產(chǎn)生影響,，則應(yīng)按照Ⅱ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)變更要求進(jìn)行研究,。
（二）藥材前處理工藝變更分類(lèi)
藥材的前處理是中藥生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。藥材的前處理變更應(yīng)考察對(duì)投料用飲片,、后續(xù)中間體及藥品制劑質(zhì)量的影響,。
1.Ⅰ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更：
(1)不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法,、設(shè)備等,，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同,。
(2)變更提取用飲片的大小,、形狀等，但對(duì)提取得率及藥用物質(zhì)無(wú)明顯影響,。
(3)多種藥材單獨(dú)粉碎變更為混合后粉碎,，如單獨(dú)粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率,、粒度等變化不大,。
2.Ⅱ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝,，且受熱程度發(fā)生變化,。
(2)藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級(jí)變更為藥典中收載的另一種粉末級(jí)別。
3.Ⅲ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)變更飲片炮炙方法,，如處方中法半夏變更為姜半夏,。
(2)原藥材或原粉增加 60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。
(3)藥材粉碎的粒度由細(xì)粉變更為超微粉,。
（三）提取純化工藝變更分類(lèi)
本指導(dǎo)原則中的提取純化工藝除提取,、純化外,，還包括藥液的濃縮、干燥工藝,。提取純化工藝直接影響中藥產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ),。提取純化工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對(duì)藥物成份種類(lèi),、含量及物料性質(zhì)等的影響,。當(dāng)變更涉及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)或主要工藝參數(shù)時(shí)應(yīng)特別慎重。此外,，提取溶劑用量的變更,，一般按照Ⅲ類(lèi)變更進(jìn)行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大,，可按Ⅱ類(lèi)變更進(jìn)行研究,。
1.Ⅰ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)藥液靜置、過(guò)濾改為離心(或離心改為藥液靜置,、過(guò)濾),，且藥液中的固形物及指標(biāo)成份含量不變。
(2)不含揮發(fā)性成份,、熱敏性成份的提取液,，在濃縮方法、參數(shù)及受熱程度不變的前提下,，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮,，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮,，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”,。
(3)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時(shí)間或降低受熱溫度,。
(4)不含揮發(fā)性成份,、熱敏性成份的幾種浸膏(包括藥粉與浸膏)，由“幾種浸膏共同干燥(包括藥粉加入浸膏中共同干燥)”變更為“分別干燥”,，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥(包括藥粉加入浸膏中共同干燥)”,。
(5)因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度,、時(shí)間的變更,，或濃縮、干燥所需時(shí)間等參數(shù)發(fā)生變更,。
(6)在其他工藝參數(shù)不變的情況下,，變更醇沉或水沉的時(shí)間，但醇沉或水沉上清液的相對(duì)密度、固形物及指標(biāo)成份含量等不變,。
2.Ⅱ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)含揮發(fā)性成份,、熱敏性成份的浸膏等物料變更受熱溫度或受熱時(shí)間等。
3.Ⅲ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)工藝路線改變,，比如：
①飲片合并提取與分開(kāi)提取的改變,。
②提取溶媒種類(lèi)的改變。
③揮發(fā)油提取變更為不提取揮發(fā)油,。
④增加水沉(或醇沉)工序等,。
⑤刪除提取或純化工序中的步驟。
(2)工藝方法改變,，比如：
①提取方式的變更，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動(dòng)態(tài)連續(xù)提取,、煎煮提取變更為溫浸提取,、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取,、揮發(fā)油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等,。
②純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑,、澄清劑或膜分離純化,，萃取工藝變更為大孔吸附樹(shù)脂、離子交換或硅膠等純化工藝,。
(3)工藝參數(shù)改變,，比如：
①變更提取的溶媒濃度、次數(shù),、溫度或時(shí)間,。
②變更醇沉 / 水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉 / 水沉前藥液相對(duì)密度,、醇沉含醇量 / 水沉加水量,、醇沉 / 水沉溫度等。
③變更純化工藝用澄清劑種類(lèi),，如殼聚糖改為 ZTC1+ 1 澄清劑,。
④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類(lèi)和型號(hào),、填料用量與上樣量的比例,、洗脫溶媒種類(lèi)及用量、洗脫液 pH 值,、洗脫終點(diǎn)等,。
⑤變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫度,、萃取時(shí)間,、流速、分離釜壓力,、分離釜溫度等,。
（四）成型工藝變更分類(lèi)
成型工藝對(duì)中藥制劑的質(zhì)量、藥物成份的吸收利用及制劑穩(wěn)定性等具有重要影響,。中藥成型工藝變更主要包括變更制劑的生產(chǎn)方法,、工藝參數(shù)等。成型工藝變更往往還關(guān)聯(lián)輔料變更(來(lái)源,、型號(hào),、級(jí)別、用量,、種類(lèi)等)及生產(chǎn)設(shè)備變更等,。
1.Ⅰ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝,，縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度,，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥,。
(2)口服固體制劑成型過(guò)程中原輔料的加入順序發(fā)生變更,。
(3)變更混合工藝步驟中混合設(shè)備類(lèi)型及參數(shù)，混合均勻度符合要求,。
(4)縮短制粒工藝的受熱時(shí)間或降低受熱溫度,，如濕法制粒、一步制粒,、干法制粒之間的變更,。
(5)變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。
(6)增加藥液普通過(guò)濾工序,，或者變更藥液普通過(guò)濾的濾材材質(zhì),、孔徑及過(guò)濾次數(shù)等，且相關(guān)檢測(cè)及固形物,、指標(biāo)成份含量等不變,。
(7)揮發(fā)油的處理由噴入變更為β- 環(huán)糊精包合后加入。
(8)丸劑制丸方法的改變,，如泛制法,、擠出滾圓法、壓制法等的改變,，或由手工泛丸變更為機(jī)器制丸,。
(9)丸劑,、膠囊劑、片劑增加拋光工序,。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝,。
(10)膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充,。
(11)不含揮發(fā)性,、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝,，或增加濕熱滅菌工序,。
(12)滴丸滴制過(guò)程中變更加料順序，降低配料溫度,、滴制溫度,、冷凝液溫度，變更滴距,。
(13)包裝工序中增加填充惰性氣體步驟,。
2.Ⅱ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)含熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝;或增加濕熱滅菌工序,。
(2)含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝的,。
(3)藥液的普通過(guò)濾工藝變更為超濾工藝,。
3.Ⅲ類(lèi)變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
(1)常壓 / 減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。
(2)對(duì)藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變,。
四,、中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求
（一）Ⅰ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求
1.品種概述
(1)申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格,、批準(zhǔn)文號(hào),、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),、有效期,，以及歷次補(bǔ)充申請(qǐng)及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。
(2)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)
若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn),，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因,。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況,。
2.變更內(nèi)容及變更理由
以文字描述的方式說(shuō)明變更前,、后生產(chǎn)工藝過(guò)程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化(包括批量,、設(shè)備,、生產(chǎn)方式方法,、工藝參數(shù)、輔料種類(lèi)及用量等的變化)及原因,。應(yīng)同時(shí)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由,，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息,，明確說(shuō)明制劑處方,、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。
3.生產(chǎn)工藝變更研究
(1)變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析
基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響,，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。
(2)變更研究
①生產(chǎn)工藝
完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù),。
②工藝研究
結(jié)合變更情況,，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過(guò)程。列出相應(yīng)的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍,，并提供詳細(xì)的工藝路線,、工藝方法、工藝參數(shù)界定,，或輔料種類(lèi)和用量篩選的研究資料,。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的控制標(biāo)準(zhǔn),。涉及輔料變更的,，應(yīng)列出輔料的來(lái)源、級(jí)別,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，重點(diǎn)列出變更后新增輔料的詳細(xì)信息;對(duì)于特殊的輔料，應(yīng)說(shuō)明安全應(yīng)用限度及其依據(jù),。
③生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)
結(jié)合變更情況,，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況。如果僅涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更,，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證;如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更,，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。
提供 3 批能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的中試研究數(shù)據(jù),，包括批號(hào),、投料量、半成品量,、輔料量,、成品量、成品率等,。
(3)藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究
①藥品標(biāo)準(zhǔn)
提供藥品藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明,，說(shuō)明各質(zhì)控項(xiàng)目設(shè)定的考慮,，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的考慮及確定依據(jù),，說(shuō)明此次有無(wú)因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目,。
對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) / 擬定標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和標(biāo)準(zhǔn)修訂,。
②質(zhì)量研究
提供質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,，應(yīng)包括藥品標(biāo)準(zhǔn)變更項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料、未列入藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料等,。應(yīng)對(duì)進(jìn)行的驗(yàn)證工作能否支持檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià),。
③質(zhì)量對(duì)比研究
一般情況下，應(yīng)提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料,，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料,。必要時(shí)，還應(yīng)根據(jù)變更具體情況,、劑型特性和藥物性質(zhì),，視情況增加適當(dāng)?shù)臋z測(cè)項(xiàng)目(如指紋圖譜、溶出度,、生物活性檢測(cè)等),，以全面反映工藝變更前后樣品質(zhì)量的一致性。
(4)批檢驗(yàn)報(bào)告
提供三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告,，應(yīng)提供樣品的批號(hào),、生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn),、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料,，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對(duì)比,。
(5)穩(wěn)定性研究
一般應(yīng)對(duì) 3 批變更后樣品進(jìn)行 3—6 個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究情況,。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目,，如含量等，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù),，比較其變化趨勢(shì),。
提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件,、有效期,，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況,、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等,，說(shuō)明變更后樣品的內(nèi)包裝材料,、貯藏條件、有效期的確定依據(jù),。
（二）Ⅱ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求
此類(lèi)變更,，除上述Ⅰ類(lèi)變更相關(guān)工作外，還應(yīng)進(jìn)行以下工作：
1.根據(jù)需要提供藥理毒理試驗(yàn)資料,。
2.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料,。
（三）Ⅲ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求
此類(lèi)變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行,，除上述Ⅰ類(lèi)變更相關(guān)工作外,，尚需根據(jù)需要進(jìn)行以下工作以證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，包括：
1.相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究,。
2.Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究。
注 1：大毒藥材是指國(guó)務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(1988 年)公布的 28 種毒性藥材和國(guó)家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒(或劇毒)的藥材,。
注 2：有毒藥材是指國(guó)家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材,。
參考文獻(xiàn)
1.《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》
2.《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》
3.《中藥,、天然藥物提取純化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
4.《中藥,、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
5.《中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
6.《中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
7.《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》
