由于導致心血管和腎臟疾病,，肥胖合并高血壓與發(fā)病率和死亡率升高有關,。聯(lián)系肥胖與高血壓潛在的作用機制包括：飲食、代謝,、內(nèi)皮和血管功能障礙,、神經(jīng)內(nèi)分泌失調、鈉潴留,、腎小球高濾過,、蛋白尿、適應不良免疫和炎癥反應,。內(nèi)臟脂肪組織也變得對胰島素和瘦素抵抗,，它是信號分子和激素（如乙二腈、瘦素,、抵抗素,、TNF和IL-6）分泌改變的位點，從而加重肥胖相關的心血管疾病,。
越來越多的證據(jù)也表明,，腸道微生物在調節(jié)這些機制的過程中也具有重要作用。尿酸和腸促胰島素或二肽基肽酶4活性改變進一步促進肥胖患者高血壓的發(fā)展,。肥胖相關性高血壓的病理生理機制與絕經(jīng)前肥胖和患有2型糖尿病的婦女尤為相關,，這類患者處于高危動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙中。這篇綜述主要討論肥胖與高血壓的關系,，重點強調潛在的作用機制和可用于臨床的治療靶點,。
要點：
肥胖患者高血壓發(fā)病率極高，受累患者心血管（CVD）和慢性腎疾病患病率和死亡率升高
脂聯(lián)素改變,、胰島素抵抗,、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、阻塞性睡眠呼吸暫停,、腎異常變化,、適應不良免疫反應以及腸道微生物改變是聯(lián)系高血壓與肥胖的關鍵因素
高果糖飲食導致的高尿酸血癥是一個新出現(xiàn)的飲食誘導的肥胖相關高血壓發(fā)生的關鍵因素
二肽基肽酶4-腸促胰島素系統(tǒng)失調促進適應不良免疫反應和相關的肥胖型高血壓的發(fā)生
雌激素介導的CVD保護作用在肥胖患者中被抵消,，因而強調絕經(jīng)前肥胖婦女的CVD風險比年齡匹配的肥胖男性高
鹽皮質激素受體拮抗劑和腎臟去神經(jīng)輔助療法是一種新興的肥胖型高血壓治療措施
肥胖與高血壓
從正常血壓進展為高血壓表型是基因,、環(huán)境、行為和飲食因素共同作用的結果（圖1）,。肥胖合并高血壓會產(chǎn)生兩個重要的后果,。首先，這種并發(fā)癥在肥胖和高血壓人群中是隱匿性的，這類人群有較高的CVD患病率和死亡率,，包括冠心病,、充血性心力衰竭、心源性猝死,、慢性腎疾?。–KD）、腎終末期疾病和中風,。
其次,，肥胖增加難治性動脈高壓風險，因此需要多種藥物和治療設備,，如腎交感神經(jīng)切除術,。相反，在人體研究中,，未來高血壓患者體重增加幅度比正常血壓人群高,，表明高血壓本身促進肥胖風險升高，暗示肥胖與高血壓有著更深的聯(lián)系,。
圖1. 通過飲食,、遺傳、表觀遺傳和環(huán)境的相互作用,，肥胖促進高血壓的發(fā)生,。
由于雌激素的心血管保護作用，與年齡匹配的男性比較,，婦女絕經(jīng)前能夠避免CVD的發(fā)生（包括高血壓）,。但是，在肥胖或2型糖尿?。═2DM）存在的情況下,，這種保護作用消失。人口研究顯示,，絕經(jīng)前肥胖婦女發(fā)生高血壓的風險（43-56%）比年齡匹配的肥胖男性大大升高（20-27%）,。
肥胖婦女體重減輕5-10kg，發(fā)生高血壓的風險明顯降低25%,。而且,，母親和父親肥胖似乎也增加子女青年時期發(fā)生肥胖和高血壓的風險?？紤]到不同性別間心血管生理上的差異,，相對于男性，婦女可能需要性別特異性及更為激進的療法和生活方式干預治療肥胖及其心血管并發(fā)癥,。
飲食因素
果糖,、脂肪和鈉
當前,，全球肥胖的流行主要歸因于過度食用高能量食物，如高糖,、高脂和高鈉食物,，以及日益增加的久坐生活方式。1967年美國引入高果糖玉米糖漿（HFCS）,，1970年到1990年,，它的消耗量較其它碳水化合物顯著增加，與肥胖,、CRS和糖尿病有關,。HFCS比其它糖類更易轉化為脂肪，增加循環(huán)中甘油三酯,、胰島素,、血糖和LDL膽固醇，以及增加那些具有升高代謝綜合癥和CVD進展風險的因子,。
HFCS消耗量增加也與尿酸合成（糖類特有的一個物質）升高有關,，現(xiàn)有的證據(jù)支持尿酸在高血壓和CVD發(fā)生中的作用。但是,，關于果糖和尿酸能夠誘發(fā)高血壓的假設仍有爭議,。例如，在嚙齒類動物研究中,，出現(xiàn)了相互矛盾的結果,，有的研究表明攝入果糖對血壓沒有影響，而有的研究則表明能夠升高血壓,。
如果果糖能夠溶解于水中（像加糖飲料一樣）或添加到高脂或高鹽飲食中被完全吸收,，這種差異可歸因于測量血壓的方法不同。由于研究設計,、治療周期,、營養(yǎng)成分不同或添加到飲食中的果糖形式（果糖、HFCS,、蔗糖或天然水果）這些差異,，臨床研究結果同樣也有爭議。而對于減少鈉鹽攝入能夠降低高血壓這一假設,，研究人員呈現(xiàn)出了一致的證據(jù),。
但是，給予含果糖的高脂飲食可導致高血壓,，然而從飲食中撤出果糖后,，血壓仍持續(xù)升高。同樣,，連續(xù)給予小鼠高果糖和高脂飼養(yǎng)6個月也發(fā)生高血壓,。這些結果表明，果糖與鹽或高脂有協(xié)同作用,。因此,，要明確HFCS在肥胖型高血壓發(fā)病中的作用，仍需要設計良好的前瞻性研究,。
心臟保護營養(yǎng)素
在過去50年間,，美國不良的飲食改變進一步被ω-6和ω-3脂肪酸攝入失衡加重。ω-3脂肪酸必須從飲食中獲得,。人類飲食的變化含有等量ω-6和ω-3脂肪酸,。但是，在過去50年,，由于植物油（豆油和玉米油）和谷類飼養(yǎng)的動物肉類消耗量升高（這些食物富含ω-6而不含ω-3脂肪酸）,，美國人的飲食中缺乏ω-3脂肪酸。
由于冷水性海洋魚類含有較高的ω-3脂肪酸和ω-6/ω-3脂肪酸比例平衡,，引起了營養(yǎng)學家更多的關注,。在meta分析中，魚油補充劑降低高血壓患者血壓,。但是,，關于魚油能夠預防CVD的報告沒有確定的結論。
聯(lián)合飲食,，特別是飲食療法阻止高血壓（DASH）的飲食,，富含來自水果、蔬菜的營養(yǎng)素,，并且含有中等水平的鈉,、ω-6和ω-3脂肪酸，它的出現(xiàn)作為平衡策略治療高血壓的一部分,。諸如DASH飲食一樣的療法還包括綠葉蔬菜（如卷心菜,、菠菜和 萵苣）和塊根類蔬菜（胡蘿卜和甜菜根），它們都富含無機硝酸鹽,。
甜菜根汁也含有較高的無機硝酸鹽,，也能降低血壓。這些食物中的硝酸鹽可能能夠促進升高的一氧化氮（NO）生物利用度,，對血管如血管舒張有多方面的有益作用,。
腸道微生物、肥胖和高血壓
新出現(xiàn)的證據(jù)表明,，與遺傳和飲食因素有關的腸道微生物改變可引起代謝性疾病,，導致肥胖、胰島素抵抗,、T2DM和高血壓,。在ob/ob和db/db小鼠中,，盲腸中擬桿菌門細菌（所謂的“好細菌”）數(shù)量減少,同時伴有厚壁菌門細菌（所謂的“壞細菌”）數(shù)量相應升高。細菌脂多糖具有調節(jié)脂肪組織中激素（apelin）的作用,，改變血糖穩(wěn)態(tài)和炎癥,。
高脂喂養(yǎng)的小鼠厚壁菌門細菌數(shù)量逐漸升高表明，飲食質量能夠調節(jié)腸道微生物,。腸道微生物改變導致模式識別受體功能,、免疫和炎癥反應以及胰島素敏感性異常。這些研究表明,，治療性處理腸道微生物（例如,，糞便移植或口服益生元或益生菌）具有潛在的抑制免疫和炎癥反應，改善胰島素敏感性的作用,，這種方法可作為一種治療人類肥胖和高血壓的新型療法,。
肥胖型高血壓的發(fā)病機制
肥胖患者高血壓的發(fā)生依賴于肥胖、遺傳,、表觀遺傳和環(huán)境因素間的相互作用（圖1）,。肥胖患者脂肪細胞功能異常促進血管和全身胰島素抵抗，自主神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）功能障礙,。腎臟結構和功能改變（包括激活的腎血管緊張素Ⅱ,，Ang Ⅱ）也在肥胖型高血壓中起著重要作用。
例如,，一些研究者證明,，較瘦的患者動脈高壓由外周血管抵抗升高介導產(chǎn)生，而肥胖患者的高血壓部分是由血管內(nèi)容量,、心臟輸出量和腎近曲小管鈉吸收增加介導,。但是，血管內(nèi)RAAS不同組分間的串話,，尤其是Ang Ⅱ和醛固酮,，也能調節(jié)血管收縮，其作用獨立于腎控制,。大量的證據(jù)也表明,，尿酸可能也影響脂肪細胞功能，導致血管和腎損傷,。而且,，腸促胰島素信號也是重要的胰島素抵抗和免疫功能調節(jié)因子。
遺傳和環(huán)境因素相互作用（即表觀遺傳機制）也是促進肥胖型高血壓的病理生理機制,。表觀遺傳機制包括DNA甲基化,，組蛋白修飾和micro RNA（mi RNA）調節(jié)。例如,，病態(tài)肥胖癥患者miR142-3p和miR-140-5p表達升高,，它們同樣也是該疾病的生物標志物,。
表觀遺傳因素也與肥胖型高血壓發(fā)病相關，有助于子宮內(nèi)表觀遺傳程序形成,，可用于解釋胎兒和新生兒疾病的起源,。大量的證據(jù)也表明，早期生活環(huán)境因素也參與肥胖和高血壓發(fā)病的編碼過程,。
血管損傷
內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化被認為是肥胖患者血管異常的早期表現(xiàn),，發(fā)生在高血壓前期和高血壓之前（圖1）,。動脈僵硬度增加可見于血壓正常但肥胖的患者和易于發(fā)生高血壓的患者,。而且，動脈僵硬度最高四分位組患者高血壓發(fā)病率更高,。細胞外基質改變和血管平滑肌功能異常促進動脈硬化,。
但是，大量的研究證據(jù)表明內(nèi)皮功能障礙也促進動脈硬化,，與胰島素抵抗顯著相關,。在自發(fā)性高血壓大鼠中可觀察到，在高血壓發(fā)生之前血管對胰島素的反應性受損,，表明胰島素抵抗是高血壓發(fā)生的早期事件,。
腎損傷
腎功能異常也可導致肥胖患者以及肥胖動物模型高血壓的發(fā)生（圖1）。肥胖增加腎小管鈉吸收,，在血漿鈉水平升高后,，促進壓力尿鈉排泄曲線代償性向高壓方向移動。而且,，這些對鈉和壓力尿鈉排泄的影響也可由脂肪組織量和細胞外基質蓄積增加引起,，從而擠壓腎髓質。胰島機能亢進和不適當?shù)腞AAS和SNS激活也能促進鈉重吸收,。
以炎癥,、內(nèi)皮功能異常和血管平滑肌增殖為特點的腎血管重構，也在高血壓患者和動物模型中觀察到,。全身免疫和炎性反應導致的小管間質炎癥,、尿酸水平升高、小管間質炎性細胞浸潤,、前炎性免疫細胞和炎癥反應增強,、氧化應激和纖維變性都能促進腎損傷。
SNS過度激活
肥胖與不同組織（包括心臟,、腎臟和骨骼?。┲蠸NS激活和壓力反射異常有關，導致血壓改變,。不管血壓是多少,，與健康個人比較,，肥胖個體腎臟SNS活性升高（以腎去甲腎上腺素水平升高表示）。有趣的是,，肥胖但血壓正常的個體心臟SNS活性降低,，而肥胖和高血壓患者SNS活性升高。因此,，腎臟和心臟SNS活性升高可能是引發(fā)肥胖型高血壓的其中一個機制,。對高脂犬模型的研究表明，腎臟去神經(jīng)能降低血壓和升高鈉排泄,，這強調了腎臟SNS激活在肥胖型高血壓中的重要性,。
多個因素也可通過激活SNS促進肥胖型高血壓的發(fā)生，這些因素包括高胰島素血癥,、高瘦素血癥,、RAAS激活、壓力發(fā)射異常和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）（圖1）,。
RAAS
在肥胖患者中,，不適當激活RAAS調節(jié)胰島素抵抗、SNS激活,、免疫功能失調和腎臟鈉處理異常,，共同導致心血管和腎臟功能障礙（圖1）。除了傳統(tǒng)的內(nèi)分泌RAAS蛋白,，心臟,、腎臟、血管,、脂肪組織,、免疫細胞核大腦也表達RAAS蛋白，作為組織特異性局部作用的一部分,。
免疫和炎癥機制
大量的證據(jù)表明,，在肥胖患者中，先天和獲得性免疫功能失調以及炎癥反應異常促進血管功能異常,，是高血壓發(fā)生的病理機制,。但是，其作用機制和調節(jié)介質仍不是很清楚,。在肥胖和高血壓中,，免疫介導的損傷可見于血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng),、腎臟和脂肪組織,，包括血管周圍組織（圖1）。
飲食中果糖和尿酸
高果糖飲食降低腎清除率，通過脂肪組織和果糖激酶增加尿酸生成和肝臟產(chǎn)物,，從而增加高尿酸血癥,。有趣的是，血清尿酸與高血壓患者非杓形血壓晝夜變化模式獨立相關,，采用別嘌醇降低血尿酸水平能夠降低24h動態(tài)舒張壓和白天收縮壓,。但是，這些研究發(fā)現(xiàn)仍需要大型流行病學和干預研究證明,。
腸促胰島素和DPP-4
胰升糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素釋放肽是腸道衍生的激素,，能夠增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和抑制糖原釋放，因而調節(jié)餐后和長期葡萄糖穩(wěn)態(tài),。這些腸促胰島素快速被肽鏈端解酶DPP-4降解,，DPP-4在血液中循環(huán)，限制其作用底物激素的半衰期為2min左右,。DPP-4由脂肪組織分泌,，抑制脂肪和肌肉細胞胰島素介導的葡萄糖攝取,，表明肽鏈端解酶對胰島素抵抗有直接的作用（圖1）,。
雌激素
在絕經(jīng)前婦女中，雌激素能夠降低CVD風險,。但是,，在絕經(jīng)前的肥胖和糖尿病婦女中，這種心臟保護作用消失,。男性和女性交感-腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)差異表明,，絕經(jīng)前婦女可能能夠更好地控制刺激SNS激活的信號，因而避免動脈高壓的發(fā)生,，這一結果與在較瘦的高血壓大鼠中所觀察到的相關,。在這些女性患者中，其動脈硬化發(fā)生的概率比年齡匹配的男性高很多,，這就能夠解釋為何肥胖限制絕經(jīng)前肥胖婦女的雌二醇心血管保護作用,。
治療
改變生活方式（包括熱量限制和鍛煉）可有效限制肥胖對高血壓的作用（圖2）。但是,，很多患者發(fā)現(xiàn)難以堅持減重計劃,，這樣的計劃施行的最初幾年退出率很高。因此,，當肥胖患者不能順從減重計劃或當單獨的減重措施不能降低高血壓時,，藥物干預是有效的（圖2）。
靶向RAAS能潛在改善肥胖型高血壓的多種病理生理組成,，包括升高GLP-1水平和調節(jié)SGLT2或SNS過度激活,。血管緊張素受體抑制劑氯沙坦能夠減少血尿酸水平，但是其它阻斷劑卻沒有這種作用。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物也可用于輔助治療T2DM患者高血壓,。
由于難治性高血壓復雜的病理生理機制,，正確的治療肥胖型高血壓患者是臨床醫(yī)生最為關心的問題。醛固酮拮抗劑和通過腎臟去神經(jīng)控制SNS的不當激活正成為一種新的難治性高血壓的治療方法（圖2）,。
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圖2. 肥胖型高血壓可能的作用機制和治療策略
結論
肥胖型高血壓有多種發(fā)病機制,，包括：胰島素抵抗、脂聯(lián)素改變,、SNS和RAAS不適當?shù)募せ?、腎臟、心臟和血管結構和功能異常,、適應不良免疫反應,。高果糖飲食引起的高尿酸血癥也能促進血管功能障礙、腎損傷和免疫激活,。DPP-4介導的腸促胰島素信號能夠影響肥胖狀態(tài)下的血管功能,、免疫反應和尿鈉排泄。在沒有肥胖的絕經(jīng)前婦女中,，當她們變胖時,，雌激素介導的胰島素敏感性會被抵消。
肥胖患者腸道微生物改變是另一個促進胰島素抵抗和免疫失調的因子,。相對于非肥胖的個體而言,，肥胖個體難治性高血壓更常見，特別是OSA患者,，它是高血壓治療的一個重要挑戰(zhàn),。鹽皮質激素受體拮抗劑和腎去神經(jīng)輔助療法作為一種新興的治療手段，可用于控制難治性高血壓,。
臨床仍需要靶向肥胖型高血壓的治療策略,，其中鹽皮質激素受體拮抗劑尤其具有發(fā)展前景。同樣也需要關注治療肥胖兒童高血壓臨床應用的研究,。盡管治療手段在不斷發(fā)展,，肥胖型難治性高血壓仍然是衛(wèi)生保健的一大難題。
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