由于導(dǎo)致心血管和腎臟疾病，肥胖合并高血壓與發(fā)病率和死亡率升高有關(guān),。聯(lián)系肥胖與高血壓潛在的作用機(jī)制包括：飲食,、代謝、內(nèi)皮和血管功能障礙,、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào),、鈉潴留、腎小球高濾過(guò),、蛋白尿,、適應(yīng)不良免疫和炎癥反應(yīng)。內(nèi)臟脂肪組織也變得對(duì)胰島素和瘦素抵抗,，它是信號(hào)分子和激素（如乙二腈,、瘦素、抵抗素、TNF和IL-6）分泌改變的位點(diǎn),，從而加重肥胖相關(guān)的心血管疾病,。
越來(lái)越多的證據(jù)也表明，腸道微生物在調(diào)節(jié)這些機(jī)制的過(guò)程中也具有重要作用,。尿酸和腸促胰島素或二肽基肽酶4活性改變進(jìn)一步促進(jìn)肥胖患者高血壓的發(fā)展,。肥胖相關(guān)性高血壓的病理生理機(jī)制與絕經(jīng)前肥胖和患有2型糖尿病的婦女尤為相關(guān)，這類患者處于高危動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮功能障礙中,。這篇綜述主要討論肥胖與高血壓的關(guān)系,，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)潛在的作用機(jī)制和可用于臨床的治療靶點(diǎn)。
要點(diǎn)：
肥胖患者高血壓發(fā)病率極高,，受累患者心血管（CVD）和慢性腎疾病患病率和死亡率升高
脂聯(lián)素改變,、胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,、阻塞性睡眠呼吸暫停,、腎異常變化、適應(yīng)不良免疫反應(yīng)以及腸道微生物改變是聯(lián)系高血壓與肥胖的關(guān)鍵因素
高果糖飲食導(dǎo)致的高尿酸血癥是一個(gè)新出現(xiàn)的飲食誘導(dǎo)的肥胖相關(guān)高血壓發(fā)生的關(guān)鍵因素
二肽基肽酶4-腸促胰島素系統(tǒng)失調(diào)促進(jìn)適應(yīng)不良免疫反應(yīng)和相關(guān)的肥胖型高血壓的發(fā)生
雌激素介導(dǎo)的CVD保護(hù)作用在肥胖患者中被抵消,，因而強(qiáng)調(diào)絕經(jīng)前肥胖婦女的CVD風(fēng)險(xiǎn)比年齡匹配的肥胖男性高
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎臟去神經(jīng)輔助療法是一種新興的肥胖型高血壓治療措施
肥胖與高血壓
從正常血壓進(jìn)展為高血壓表型是基因,、環(huán)境、行為和飲食因素共同作用的結(jié)果（圖1）,。肥胖合并高血壓會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)重要的后果,。首先，這種并發(fā)癥在肥胖和高血壓人群中是隱匿性的,，這類人群有較高的CVD患病率和死亡率,，包括冠心病、充血性心力衰竭,、心源性猝死,、慢性腎疾病（CKD）,、腎終末期疾病和中風(fēng),。
其次，肥胖增加難治性動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn),，因此需要多種藥物和治療設(shè)備,，如腎交感神經(jīng)切除術(shù)。相反,，在人體研究中,，未來(lái)高血壓患者體重增加幅度比正常血壓人群高，表明高血壓本身促進(jìn)肥胖風(fēng)險(xiǎn)升高,，暗示肥胖與高血壓有著更深的聯(lián)系,。
圖1. 通過(guò)飲食、遺傳、表觀遺傳和環(huán)境的相互作用,，肥胖促進(jìn)高血壓的發(fā)生,。
由于雌激素的心血管保護(hù)作用，與年齡匹配的男性比較,，婦女絕經(jīng)前能夠避免CVD的發(fā)生（包括高血壓）,。但是，在肥胖或2型糖尿?。═2DM）存在的情況下,，這種保護(hù)作用消失。人口研究顯示,，絕經(jīng)前肥胖婦女發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)（43-56%）比年齡匹配的肥胖男性大大升高（20-27%）,。
肥胖婦女體重減輕5-10kg，發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低25%,。而且,，母親和父親肥胖似乎也增加子女青年時(shí)期發(fā)生肥胖和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到不同性別間心血管生理上的差異,，相對(duì)于男性，婦女可能需要性別特異性及更為激進(jìn)的療法和生活方式干預(yù)治療肥胖及其心血管并發(fā)癥,。
飲食因素
果糖,、脂肪和鈉
當(dāng)前，全球肥胖的流行主要?dú)w因于過(guò)度食用高能量食物,，如高糖,、高脂和高鈉食物,，以及日益增加的久坐生活方式,。1967年美國(guó)引入高果糖玉米糖漿（HFCS），1970年到1990年,，它的消耗量較其它碳水化合物顯著增加,，與肥胖、CRS和糖尿病有關(guān),。HFCS比其它糖類更易轉(zhuǎn)化為脂肪,，增加循環(huán)中甘油三酯、胰島素,、血糖和LDL膽固醇,，以及增加那些具有升高代謝綜合癥和CVD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的因子。
HFCS消耗量增加也與尿酸合成（糖類特有的一個(gè)物質(zhì)）升高有關(guān),，現(xiàn)有的證據(jù)支持尿酸在高血壓和CVD發(fā)生中的作用,。但是，關(guān)于果糖和尿酸能夠誘發(fā)高血壓的假設(shè)仍有爭(zhēng)議。例如,，在嚙齒類動(dòng)物研究中,，出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果，有的研究表明攝入果糖對(duì)血壓沒有影響,，而有的研究則表明能夠升高血壓,。
如果果糖能夠溶解于水中（像加糖飲料一樣）或添加到高脂或高鹽飲食中被完全吸收，這種差異可歸因于測(cè)量血壓的方法不同,。由于研究設(shè)計(jì),、治療周期、營(yíng)養(yǎng)成分不同或添加到飲食中的果糖形式（果糖,、HFCS,、蔗糖或天然水果）這些差異，臨床研究結(jié)果同樣也有爭(zhēng)議,。而對(duì)于減少鈉鹽攝入能夠降低高血壓這一假設(shè),，研究人員呈現(xiàn)出了一致的證據(jù)。
但是,，給予含果糖的高脂飲食可導(dǎo)致高血壓,，然而從飲食中撤出果糖后，血壓仍持續(xù)升高,。同樣,，連續(xù)給予小鼠高果糖和高脂飼養(yǎng)6個(gè)月也發(fā)生高血壓。這些結(jié)果表明,，果糖與鹽或高脂有協(xié)同作用,。因此，要明確HFCS在肥胖型高血壓發(fā)病中的作用,，仍需要設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究,。
心臟保護(hù)營(yíng)養(yǎng)素
在過(guò)去50年間，美國(guó)不良的飲食改變進(jìn)一步被ω-6和ω-3脂肪酸攝入失衡加重,。ω-3脂肪酸必須從飲食中獲得,。人類飲食的變化含有等量ω-6和ω-3脂肪酸。但是,，在過(guò)去50年,，由于植物油（豆油和玉米油）和谷類飼養(yǎng)的動(dòng)物肉類消耗量升高（這些食物富含ω-6而不含ω-3脂肪酸），美國(guó)人的飲食中缺乏ω-3脂肪酸,。
由于冷水性海洋魚類含有較高的ω-3脂肪酸和ω-6/ω-3脂肪酸比例平衡,，引起了營(yíng)養(yǎng)學(xué)家更多的關(guān)注。在meta分析中,，魚油補(bǔ)充劑降低高血壓患者血壓,。但是,，關(guān)于魚油能夠預(yù)防CVD的報(bào)告沒有確定的結(jié)論。
聯(lián)合飲食,，特別是飲食療法阻止高血壓（DASH）的飲食,，富含來(lái)自水果、蔬菜的營(yíng)養(yǎng)素,，并且含有中等水平的鈉,、ω-6和ω-3脂肪酸，它的出現(xiàn)作為平衡策略治療高血壓的一部分,。諸如DASH飲食一樣的療法還包括綠葉蔬菜（如卷心菜,、菠菜和 萵苣）和塊根類蔬菜（胡蘿卜和甜菜根），它們都富含無(wú)機(jī)硝酸鹽,。
甜菜根汁也含有較高的無(wú)機(jī)硝酸鹽,，也能降低血壓。這些食物中的硝酸鹽可能能夠促進(jìn)升高的一氧化氮（NO）生物利用度,，對(duì)血管如血管舒張有多方面的有益作用,。
腸道微生物、肥胖和高血壓
新出現(xiàn)的證據(jù)表明,，與遺傳和飲食因素有關(guān)的腸道微生物改變可引起代謝性疾病,，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗,、T2DM和高血壓,。在ob/ob和db/db小鼠中，盲腸中擬桿菌門細(xì)菌（所謂的“好細(xì)菌”）數(shù)量減少,同時(shí)伴有厚壁菌門細(xì)菌（所謂的“壞細(xì)菌”）數(shù)量相應(yīng)升高,。細(xì)菌脂多糖具有調(diào)節(jié)脂肪組織中激素（apelin）的作用,，改變血糖穩(wěn)態(tài)和炎癥。
高脂喂養(yǎng)的小鼠厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量逐漸升高表明,，飲食質(zhì)量能夠調(diào)節(jié)腸道微生物,。腸道微生物改變導(dǎo)致模式識(shí)別受體功能、免疫和炎癥反應(yīng)以及胰島素敏感性異常,。這些研究表明,，治療性處理腸道微生物（例如，糞便移植或口服益生元或益生菌）具有潛在的抑制免疫和炎癥反應(yīng),，改善胰島素敏感性的作用，這種方法可作為一種治療人類肥胖和高血壓的新型療法,。
肥胖型高血壓的發(fā)病機(jī)制
肥胖患者高血壓的發(fā)生依賴于肥胖,、遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素間的相互作用（圖1）,。肥胖患者脂肪細(xì)胞功能異常促進(jìn)血管和全身胰島素抵抗,，自主神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）功能障礙,。腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變（包括激活的腎血管緊張素Ⅱ，Ang Ⅱ）也在肥胖型高血壓中起著重要作用,。
例如,，一些研究者證明，較瘦的患者動(dòng)脈高壓由外周血管抵抗升高介導(dǎo)產(chǎn)生,，而肥胖患者的高血壓部分是由血管內(nèi)容量,、心臟輸出量和腎近曲小管鈉吸收增加介導(dǎo)。但是,，血管內(nèi)RAAS不同組分間的串話,，尤其是Ang Ⅱ和醛固酮，也能調(diào)節(jié)血管收縮,，其作用獨(dú)立于腎控制,。大量的證據(jù)也表明，尿酸可能也影響脂肪細(xì)胞功能,，導(dǎo)致血管和腎損傷,。而且，腸促胰島素信號(hào)也是重要的胰島素抵抗和免疫功能調(diào)節(jié)因子,。
遺傳和環(huán)境因素相互作用（即表觀遺傳機(jī)制）也是促進(jìn)肥胖型高血壓的病理生理機(jī)制,。表觀遺傳機(jī)制包括DNA甲基化，組蛋白修飾和micro RNA（mi RNA）調(diào)節(jié),。例如,，病態(tài)肥胖癥患者miR142-3p和miR-140-5p表達(dá)升高，它們同樣也是該疾病的生物標(biāo)志物,。
表觀遺傳因素也與肥胖型高血壓發(fā)病相關(guān),，有助于子宮內(nèi)表觀遺傳程序形成，可用于解釋胎兒和新生兒疾病的起源,。大量的證據(jù)也表明,，早期生活環(huán)境因素也參與肥胖和高血壓發(fā)病的編碼過(guò)程。
血管損傷
內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化被認(rèn)為是肥胖患者血管異常的早期表現(xiàn),，發(fā)生在高血壓前期和高血壓之前（圖1）,。動(dòng)脈僵硬度增加可見于血壓正常但肥胖的患者和易于發(fā)生高血壓的患者。而且,，動(dòng)脈僵硬度最高四分位組患者高血壓發(fā)病率更高,。細(xì)胞外基質(zhì)改變和血管平滑肌功能異常促進(jìn)動(dòng)脈硬化。
但是,，大量的研究證據(jù)表明內(nèi)皮功能障礙也促進(jìn)動(dòng)脈硬化,，與胰島素抵抗顯著相關(guān)。在自發(fā)性高血壓大鼠中可觀察到,，在高血壓發(fā)生之前血管對(duì)胰島素的反應(yīng)性受損,，表明胰島素抵抗是高血壓發(fā)生的早期事件,。
腎損傷
腎功能異常也可導(dǎo)致肥胖患者以及肥胖動(dòng)物模型高血壓的發(fā)生（圖1）。肥胖增加腎小管鈉吸收,，在血漿鈉水平升高后,，促進(jìn)壓力尿鈉排泄曲線代償性向高壓方向移動(dòng)。而且,，這些對(duì)鈉和壓力尿鈉排泄的影響也可由脂肪組織量和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積增加引起,，從而擠壓腎髓質(zhì)。胰島機(jī)能亢進(jìn)和不適當(dāng)?shù)腞AAS和SNS激活也能促進(jìn)鈉重吸收,。
以炎癥,、內(nèi)皮功能異常和血管平滑肌增殖為特點(diǎn)的腎血管重構(gòu)，也在高血壓患者和動(dòng)物模型中觀察到,。全身免疫和炎性反應(yīng)導(dǎo)致的小管間質(zhì)炎癥,、尿酸水平升高、小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn),、前炎性免疫細(xì)胞和炎癥反應(yīng)增強(qiáng),、氧化應(yīng)激和纖維變性都能促進(jìn)腎損傷。
SNS過(guò)度激活
肥胖與不同組織（包括心臟,、腎臟和骨骼?。┲蠸NS激活和壓力反射異常有關(guān)，導(dǎo)致血壓改變,。不管血壓是多少,，與健康個(gè)人比較，肥胖個(gè)體腎臟SNS活性升高（以腎去甲腎上腺素水平升高表示）,。有趣的是,，肥胖但血壓正常的個(gè)體心臟SNS活性降低，而肥胖和高血壓患者SNS活性升高,。因此,，腎臟和心臟SNS活性升高可能是引發(fā)肥胖型高血壓的其中一個(gè)機(jī)制。對(duì)高脂犬模型的研究表明,，腎臟去神經(jīng)能降低血壓和升高鈉排泄,，這強(qiáng)調(diào)了腎臟SNS激活在肥胖型高血壓中的重要性。
多個(gè)因素也可通過(guò)激活SNS促進(jìn)肥胖型高血壓的發(fā)生,，這些因素包括高胰島素血癥,、高瘦素血癥、RAAS激活,、壓力發(fā)射異常和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）（圖1）,。
RAAS
在肥胖患者中，不適當(dāng)激活RAAS調(diào)節(jié)胰島素抵抗,、SNS激活,、免疫功能失調(diào)和腎臟鈉處理異常，共同導(dǎo)致心血管和腎臟功能障礙（圖1）,。除了傳統(tǒng)的內(nèi)分泌RAAS蛋白,，心臟、腎臟,、血管,、脂肪組織、免疫細(xì)胞核大腦也表達(dá)RAAS蛋白,，作為組織特異性局部作用的一部分,。
免疫和炎癥機(jī)制
大量的證據(jù)表明，在肥胖患者中,，先天和獲得性免疫功能失調(diào)以及炎癥反應(yīng)異常促進(jìn)血管功能異常,，是高血壓發(fā)生的病理機(jī)制。但是,，其作用機(jī)制和調(diào)節(jié)介質(zhì)仍不是很清楚,。在肥胖和高血壓中，免疫介導(dǎo)的損傷可見于血管,、中樞神經(jīng)系統(tǒng),、腎臟和脂肪組織，包括血管周圍組織（圖1）,。
飲食中果糖和尿酸
高果糖飲食降低腎清除率,，通過(guò)脂肪組織和果糖激酶增加尿酸生成和肝臟產(chǎn)物，從而增加高尿酸血癥,。有趣的是,，血清尿酸與高血壓患者非杓形血壓晝夜變化模式獨(dú)立相關(guān)，采用別嘌醇降低血尿酸水平能夠降低24h動(dòng)態(tài)舒張壓和白天收縮壓,。但是,，這些研究發(fā)現(xiàn)仍需要大型流行病學(xué)和干預(yù)研究證明。
腸促胰島素和DPP-4
胰升糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素釋放肽是腸道衍生的激素,，能夠增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和抑制糖原釋放,，因而調(diào)節(jié)餐后和長(zhǎng)期葡萄糖穩(wěn)態(tài)。這些腸促胰島素快速被肽鏈端解酶DPP-4降解,，DPP-4在血液中循環(huán),，限制其作用底物激素的半衰期為2min左右。DPP-4由脂肪組織分泌,，抑制脂肪和肌肉細(xì)胞胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取,，表明肽鏈端解酶對(duì)胰島素抵抗有直接的作用（圖1）。
雌激素
在絕經(jīng)前婦女中,，雌激素能夠降低CVD風(fēng)險(xiǎn),。但是,，在絕經(jīng)前的肥胖和糖尿病婦女中，這種心臟保護(hù)作用消失,。男性和女性交感-腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)差異表明,，絕經(jīng)前婦女可能能夠更好地控制刺激SNS激活的信號(hào)，因而避免動(dòng)脈高壓的發(fā)生,，這一結(jié)果與在較瘦的高血壓大鼠中所觀察到的相關(guān),。在這些女性患者中，其動(dòng)脈硬化發(fā)生的概率比年齡匹配的男性高很多,，這就能夠解釋為何肥胖限制絕經(jīng)前肥胖婦女的雌二醇心血管保護(hù)作用,。
治療
改變生活方式（包括熱量限制和鍛煉）可有效限制肥胖對(duì)高血壓的作用（圖2）。但是,，很多患者發(fā)現(xiàn)難以堅(jiān)持減重計(jì)劃,，這樣的計(jì)劃施行的最初幾年退出率很高。因此,，當(dāng)肥胖患者不能順從減重計(jì)劃或當(dāng)單獨(dú)的減重措施不能降低高血壓時(shí),，藥物干預(yù)是有效的（圖2）。
靶向RAAS能潛在改善肥胖型高血壓的多種病理生理組成,，包括升高GLP-1水平和調(diào)節(jié)SGLT2或SNS過(guò)度激活,。血管緊張素受體抑制劑氯沙坦能夠減少血尿酸水平，但是其它阻斷劑卻沒有這種作用,。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物也可用于輔助治療T2DM患者高血壓,。
由于難治性高血壓復(fù)雜的病理生理機(jī)制，正確的治療肥胖型高血壓患者是臨床醫(yī)生最為關(guān)心的問(wèn)題,。醛固酮拮抗劑和通過(guò)腎臟去神經(jīng)控制SNS的不當(dāng)激活正成為一種新的難治性高血壓的治療方法（圖2）,。
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圖2. 肥胖型高血壓可能的作用機(jī)制和治療策略
結(jié)論
肥胖型高血壓有多種發(fā)病機(jī)制，包括：胰島素抵抗,、脂聯(lián)素改變,、SNS和RAAS不適當(dāng)?shù)募せ睢⒛I臟,、心臟和血管結(jié)構(gòu)和功能異常,、適應(yīng)不良免疫反應(yīng)。高果糖飲食引起的高尿酸血癥也能促進(jìn)血管功能障礙,、腎損傷和免疫激活,。DPP-4介導(dǎo)的腸促胰島素信號(hào)能夠影響肥胖狀態(tài)下的血管功能、免疫反應(yīng)和尿鈉排泄,。在沒有肥胖的絕經(jīng)前婦女中,，當(dāng)她們變胖時(shí)，雌激素介導(dǎo)的胰島素敏感性會(huì)被抵消。
肥胖患者腸道微生物改變是另一個(gè)促進(jìn)胰島素抵抗和免疫失調(diào)的因子,。相對(duì)于非肥胖的個(gè)體而言,，肥胖個(gè)體難治性高血壓更常見，特別是OSA患者,，它是高血壓治療的一個(gè)重要挑戰(zhàn),。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎去神經(jīng)輔助療法作為一種新興的治療手段,，可用于控制難治性高血壓,。
臨床仍需要靶向肥胖型高血壓的治療策略，其中鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑尤其具有發(fā)展前景,。同樣也需要關(guān)注治療肥胖兒童高血壓臨床應(yīng)用的研究,。盡管治療手段在不斷發(fā)展，肥胖型難治性高血壓仍然是衛(wèi)生保健的一大難題,。
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