潤寶醫(yī)療網(wǎng)12月20日訊　新藥研發(fā)一直是一個長周期,、高風險的過程，每年全球各大藥企都會出現(xiàn)多個頗受關(guān)注而在關(guān)鍵階段戛然而止的臨床試驗,，伴隨而來的往往是股價的暴跌甚至是人員,、公司架構(gòu)的巨大變動。但更值得關(guān)注的,，是企業(yè)在面臨階段性失利后的態(tài)度,。是及時止損，還是死磕到底,？ 　　近日,，F(xiàn)iercePharma盤點了2019年15大臨床試驗試驗失敗案例,。 　　對于新藥投資來說，這類臨床試驗的失敗不僅消耗了大量投入資源和商機,，嚴重的甚至將影響該研發(fā)技術(shù)平臺或整個藥企的未來,。基于患者的角度,，F(xiàn)iercePharma在篩選時聚焦于在未有相關(guān)療法獲批的適應(yīng)癥領(lǐng)域錯失成為標志性療法,，或是能夠獲得突破性臨床進展的管線的臨床試驗。 　　在此次盤點中,，整體來看這些失敗的臨床試驗案例針對的適應(yīng)癥包括惡性腦癌,、阿爾茨海默病,、非酒精性脂肪性肝炎,，眾所周知，在這些治療領(lǐng)域開發(fā)新藥是極具挑戰(zhàn)性的,。此外,，針對心衰的療法在過去幾年取得了一些進展，但今年有兩款在研藥物未能有效緩解耐藥性的問題,。 　　從公司層面來看,，不論是藥企巨頭還是小規(guī)模藥企均有涉及，例如涉及諾華的臨床試驗有3項,，艾伯維和百健/衛(wèi)材有2項,。另外從技術(shù)角度分析，這些未成功的臨床試驗覆蓋從小分子到生物制劑,、疫苗,、基因療法、基因編輯等多個技術(shù),。另外此次盤點還遇到了一個特例,，今年早些時候已取消的藥物后來卻奇跡般地回歸。 　?。ㄒ韵掳词鬃帜概判颍?nbsp;　　01.Depatux-M 　　適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細胞瘤 　　公司：艾伯維 　　高級別膠質(zhì)瘤（HGGs）是最難治療的腫瘤之一,，在2019年，包括Depatux-M在內(nèi)至少有3款相關(guān)在研藥物的臨床試驗未達到預期目標,。 　　5月17日,，艾伯維宣布其抗體偶聯(lián)藥物depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）的III期INTELLANCE-1研究項目喊停。 　　Depatux-M是艾伯維從西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics）引進的管線,，主要開發(fā)的適應(yīng)癥為膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）,，曾在2014年獲得EMA和FDA授予的孤兒藥資格。GBM是惡性原發(fā)性腦瘤中最常見和最具侵略性的類型,，針對GBM可選擇的治療方法包括手術(shù)切除,、化療,、放射治療和免疫治療，但對于患者來說治療前景仍然黯淡,，平均生存時間僅達到12～18個月,，診斷后生存率僅5%。 　　過去,，有多家布局用于治療GBM的新藥開發(fā)研究,，但幾乎均以失敗告終，羅氏的VEGF抑制劑Avastin是少數(shù)獲得FDA批準用于治療該病的靶向藥之一,。 　　INTELLANCE-1研究由艾伯維和獨立非營利癌癥研究組織RTOG Foundation聯(lián)合開展,，主要終點是總生存期。該研究以剛被診斷出高濃度EGFR的GBM患者為對象,，確認Depatux-M的藥效和安全性,。INTELLANCE-1披露的中期分析結(jié)果主要基于639例患者的數(shù)據(jù)，但該研究因為與安慰劑組對照之下接受Depatux-M治療的患者沒有獲得生存期方面的益處而中止,。 　　02.Elenbecestat 　　適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥 　　公司：百健,、衛(wèi)材 　　據(jù)安全監(jiān)察委員會建議，共有2100位早期阿爾茨海默病患者參與的MISSION AD1,、 AD2兩個試驗,，因風險大于收益應(yīng)該停止。同時停止的還有這個產(chǎn)品二期臨床Study 202的長期觀察部分,。 　　與其他入局者相同,，elenbecestat的作用機制是利用β淀粉樣蛋白裂解酶（BACE）抑制劑來阻止阿爾茨海默癥，而以失敗告終,。此前其他BACE抑制劑被擱置主要由于安全性和有效性問題,。相關(guān)統(tǒng)計顯示，當前已有五個BACE抑制劑在中晚期臨床試驗失敗,，這其中還包括諾華和安進終止的CNP520,。 　　據(jù)悉，elenbecestat此次研究叫停主要是由于從MISSION AD1的臨床數(shù)據(jù)來看存在“不利的風險-效益比率”,，因此安全性可能再次成為主要因素,。 　　百健和衛(wèi)材決定暫時保留一款阿爾茨海默氏癥藥物BAN2401的研發(fā)，當前處于Ⅲ期臨床中,。此外,，在今年11月百健和衛(wèi)材又宣布，經(jīng)與FDA溝通后百健計劃對早期阿爾茨海默病試驗性治療藥aducanumab遞交上市申請,。該消息宣布后,，百健公司股價一度漲超30%。 　　03,、Emricasan 　　適應(yīng)癥：非酒精性脂肪性肝炎 　　公司：諾華,、Conatus 　　近幾年,，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)的藥物研發(fā)成為重要焦點，NASH預計將在全球范圍內(nèi)影響近10億患者,。雖然當前有多個研發(fā)管線在進行中,，但事實證明該適應(yīng)癥療法仍然是一個棘手的挑戰(zhàn)，根據(jù)公開消息,，迄今為止尚未有任何藥物獲批用于NASH的治療,。 　　6月25日，諾華與Conatus共同宣布,，評估Emricasan治療NASH的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能達到主要終點,。ENCORE-LF試驗包括217名患者，接受每天兩次 5 mg 或 25 mg 的 Emricasan 或安慰劑至少48周,。然而結(jié)果顯示ENCORE-LF未能達到主要終點,。該研究在失代償NASH肝硬化患者中開展，結(jié)果顯示與安慰劑組相比Emricasan治療組無事件生存未表現(xiàn)出顯著改善,。 　　早在2016年12月,，諾華就與制藥公司Conatus達成合作,，支付了5000萬美元預付款獲得了Emricasan的潛在權(quán)利,。而此次臨床試驗的失敗不僅影響到雙方的合作，Conatus也不得不裁員40%,，并且暫停了處于臨床前階段的caspase-1抑制劑CTS-2090的研發(fā),，同時聘用了金融服務(wù)公司奧本海默（Oppenheimer）尋求解決投資者回報問題的策略。預計到2019年年底,，Conatus的現(xiàn)金或流動資產(chǎn)可能僅為1000萬～1500萬美元,，時間非常緊迫。 　　04,、Entresto 　　適應(yīng)癥：射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF） 　　公司：諾華 　　諾華的Entresto于2015年獲批治療射血分數(shù)保留的心力衰竭,，由于在去年公布的試驗數(shù)據(jù)顯示其顯著降低死亡和和住院風險，銷售額大增,，并且突破了10億美元大關(guān),。 　　Entresto在治療HFpEF方面被寄予厚望。HFpEF是一種尚無藥物批準的異質(zhì)性心力衰竭,，占所有心力衰竭病例的幾乎一半左右,，在女性和老年人中更為常見。根據(jù)相關(guān)預測,，一旦在HFpEF治療領(lǐng)域取得成功,，將覆蓋全球1300萬名患者。 　　而7月公布的Entresto針對HFpEF進行的Paragon-HF試驗結(jié)果沒有達到預期,，數(shù)據(jù)顯示在降低心血管死亡和總體心衰住院的復合主要終點方面未達到統(tǒng)計學顯著差異,，但總體證據(jù)表明Entresto潛在的臨床價值,。此前，諾華對Entresto寄予厚望,，預計該藥的銷售峰值將達到50億美元,。 　　然而，諾華并沒有放棄擴大Entresto的使用,，在11月舉辦的美國心臟協(xié)會大會中,，諾華報告了PARAGON-HF進一步的研究數(shù)據(jù)，還公布了關(guān)于另一項PARAGON-HF研究試驗,，并且稱該試驗對某些特定患者將產(chǎn)生深刻影響,。這些患者包括女性患者、左心室結(jié)構(gòu)改變患者以及射血分數(shù)范圍較低患者,。諾華表示將向全球相關(guān)審評機構(gòu)遞交新數(shù)據(jù),，去決定Entresto在HFpEF治療領(lǐng)域的下一步研究。 　　05,、Fevipiprant 　　適應(yīng)癥：過敏性哮喘 　　公司：諾華 　　近日,，諾華公布了哮喘新藥Fevipiprant關(guān)鍵性全球III期臨床研究的最新結(jié)果。Fevipiprant是一種口服DP2受體拮抗劑,，試驗結(jié)果顯示未能改善兩項試驗中過敏性哮喘患者的肺功能問題,。 　　Fevipiprant被視為諾華的潛在重磅藥物，早期的試驗顯示積極的結(jié)果,，能夠改善患者癥狀和肺功能,，抑制炎癥，甚至有助于逆轉(zhuǎn)由花粉,、塵螨或霉菌等過敏原引發(fā)的過敏性哮喘患者的氣道,。 　　盡管Fevipiprant在過敏性哮喘治療領(lǐng)域有前景，而兩項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，F(xiàn)evipiprant未能改善以FEV1為檢測指標的肺功能，這兩項試驗均涉及不受控哮喘患者,。一項IIb期試驗結(jié)果表明,，該藥是首個降低氣道平滑肌質(zhì)量的藥物，并有可能使患者減少使用高劑量固醇,。 　　Fevipiprant臨床試驗結(jié)果未達預期并不是個例,，此前阿斯利康、愛可泰隆,、安進的DP2拮抗劑在臨床試驗中也失敗了,。不過諾華仍在進行Fevipiprant針對中至重度哮喘惡化的兩項臨床試驗，預計將于明年公布相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。 　　06,、歐狄沃 　　適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細胞瘤（GBM） 　　公司：BMS 　　2019年制藥界還在尋求針對膠質(zhì)母細胞瘤的新療法,，但來自免疫腫瘤學方法的失敗案例則進一步打擊了這種期待。 　　9月,，BMS宣布其PD-1抗體歐狄沃在治療新診斷的MGMT甲基化的多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者的Ⅲ期臨床研究CheckMate-548未達到主要研究終點,。與“替莫唑胺和放射治療”的標準治療相比，歐狄沃沒有改善無進展生存期（PFS）,。另一個主要研究終點總生存期尚需進一步評估,。 　　這也是Opdivo在治療GBM藥品研發(fā)方面遇到的第三次臨床挫折，該臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果也使得業(yè)內(nèi)對免疫腫瘤療法針對GBM治療前景產(chǎn)生了更多質(zhì)疑,。 　　GBM一直以來是一個難以攻克的新藥研發(fā)領(lǐng)域,，近15年來FDA也還尚未批準一種新的一線GBM療法，此前獲批的GBM一線療法為默沙東的Temodal,，于2005年獲批,。有科學家們認為，相關(guān)療法試驗數(shù)據(jù)結(jié)果的不理想可能源于腫瘤微環(huán)境中T細胞的稀缺,。 　　07,、Pexa-Vec 　　適應(yīng)癥：肝細胞癌 　　公司：Transgene，SillaJen 　　利用病毒殺滅細胞來治療腫瘤的可行性已獲得制藥行業(yè)認可,，基于該療法的安進Imlygic已于2015年獲批用于治療晚期黑色素瘤,。默克、強生,、艾伯維等制藥巨頭近幾個月紛紛加大在溶瘤病毒療法（OVT）領(lǐng)域的布局,。 　　然而，法國制藥公司Transgene與合作伙伴SillaJen于8月宣布,，提前終止原本預期在2020年上市的溶瘤免疫藥品Pexa-Vec的臨床Ⅲ期試驗。Pexa-Vec是針對晚期肝癌的溶瘤性免疫治療療法,，雖然治療試驗過程中Pexa-Vec聯(lián)合sorafenib（索拉非尼）效果好于單獨用藥組,，但是中期分析結(jié)果表明其延長患者生存期的可能性不高。 　　Pexa-Vec是Transgene公司在OVT的主要候選藥物,，也是SillaJen公司目前唯一進入臨床開發(fā)階段的藥物,，對于已上市的SillaJen來說，其30億美元的市值則主要來自Pexa-Vec潛力的推動,。兩家公司的股價在公告發(fā)布后均大幅下跌,。 　　然而，SillaJen似乎將繼續(xù)推進Pexa-Vec,，其認為試驗失敗的原因在于接受挽救治療的患者比例失衡,，包括化療，因而使結(jié)果偏向于對照組。Transgene則在上個月表示決定放棄評估Pexa-Vec聯(lián)合Opdivo一線治療肝細胞癌的另一項I/II期試驗,。 　　08. Praliciguat 　　適應(yīng)癥：射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF ） 　　廠商： Cyclerion 　　Cyclerion Therapeutics公司從Ironwood Pharma公司分拆出來幾個月后,，被迫放棄了一種主要藥物——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑praliciguator，這促使它裁掉了超過五分之一的員工,。 　　10月份公布的數(shù)據(jù)表示,，praliciguat在HFpEF和糖尿病腎病心力衰竭的二期研究中表現(xiàn)不理想。該公司停止了HFpEF藥物的開發(fā),，但在看到了一些跡象表明它可以改善腎病的生物標志物后,，目前仍堅持使用腎病指標，盡管還沒有達到統(tǒng)計學意義,。 　　在安慰劑對照的心力衰竭試驗中,，Praliciguat不能改善HFpEF患者的運動能力。sGC刺激劑被認為是通過修復受損的一氧化氮信號通路來起作用的,，一氧化氮信號通路被認為會導致血管壁平滑肌的收縮和過度生長,。 　　HFpEF是一種難以治療的心臟衰竭，還沒有得到批準的治療方法,。在本次盤點中包括兩項針對該疾病的臨床研究,，意味著2019年出現(xiàn)突破性療法的希望進一步破滅。 　　然而,，在這方面仍有一些希望,。去年11月，默克和拜耳公布了他們的sGC刺激劑vericiguat在三期VICTORA試驗中對HFrEF的陽性結(jié)果,，盡管SOCRATES試驗的中期結(jié)果好壞參半,。 　　HFrEF被視為更容易的目標： 恩特瑞斯托在2015年被批準用于治療這種形式，而SGLT2抑制劑如勃林格殷格海姆/禮來的Jardiance （empagliflozin）和阿斯利康的Farxiga （dapagliflozin）也顯示出一些希望,。 　　盡管如此,，默克和拜耳也在進行HFpEF二期試驗，據(jù)說將于2019年底完成,。所以至少現(xiàn)在,，還不能說sGC刺激劑類無法作用于這種心力衰竭。 　　09. Rapastinel 　　適應(yīng)癥：抑郁癥 　　公司： 艾爾建 　　2015年,，艾爾建以5.6億美元收購了Naurex后獲得了抑郁癥藥物Rapastinel,。在今年至少四次關(guān)鍵性的試驗中未能達到預期目標后，該計劃已被放棄,。 　　該公司正在測試靜脈注射的谷氨酸NMDA部分激動劑做為對標準抗抑郁藥物療效不佳的重度抑郁癥（MDD）患者的附加治療,。 　　作為口服抗抑郁藥的輔助藥物，該藥在三項研究中耐受性良好,，但在蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評分量表（MADRS）等終末指標上與安慰劑沒有區(qū)別,。該藥物作為單一療法的第四次試驗也未能在中期讀出階段達到MDD的標準,。 　　Rapastinel失敗的消息與Janssen的Spravato （esketamine）被批準治療難治性抑郁癥形成了對比，后者是一種氯胺酮衍生的鼻噴劑,，是幾十年來第一個具有新作用機制的抗抑郁劑,。Spravato也被認為是通過NMDA途徑發(fā)揮作用的，并出現(xiàn)在FiercePharma 2019年推出的十大新產(chǎn)品中,。Janssen的母公司Johnson & Johnson認為它有超過10億美元的銷售潛力,，因為它比傳統(tǒng)的口服抗抑郁藥見效更快。 　　艾爾建有一種后續(xù)藥物正在研發(fā)中,，一種類似于rapastinel的藥物apimostinel,，該藥物被認為具有更強的藥效和皮下或口服給藥的潛力。Rapastinel不再出現(xiàn)在艾爾建的研發(fā)管線中,，但是另外一種NMDA藥物,， 源自Naurex的Aptinyx的衍生品仍然在列。 　　該藥物名為AGN-241751,，是NMDA的口服部分激動劑,，根據(jù)該公司最新的研發(fā)管線消息，該藥物已進入二期試驗,。 　　Rapastinel的損失對艾伯維也是一個打擊,，今年早些時候，艾伯維同意以630億美元的價格收購艾爾建,。 　　10. ResVax 　　適應(yīng)癥：呼吸道合胞體病毒 　　公司：Novavax 　　Novavax的呼吸道合胞病毒（RSV）注射劑ResVax一度被吹捧為有潛力成為有史以來最暢銷的疫苗,。但在今年的另一個三期試驗失敗后，這看起來不太可能了,。 　　三年前,，ResVax在一項針對近1.2萬名60歲以上成年人的安慰劑對照研究中失敗，該研究測試了它是否能夠抵御下呼吸道的RSV相關(guān)的疾病,。當時,，該公司表示，未來的方向是在嬰兒身上測試疫苗,，并在蓋茨基金會（Gates Foundation）的8900萬美元支持下啟動了一項試驗,。 　　時間快進到今年2月，諾瓦瓦克斯承認新的支點沒有奏效,。這項為期四年的研究，有4600名孕婦在妊娠晚期服用了ResVax,。但并沒有按照預想的,，使免疫力可以傳遞下去，并在嬰兒出生后的90天內(nèi)保護他們,。這意味著還需要進行另一項臨床試驗以獲得FDA的批準,。 　　雖然該疫苗對RSV相關(guān)下呼吸道感染（LRTIs）的防護效能只有39%,，但它能夠?qū)⑷蜃≡郝式档?5%，將RSV相關(guān)的LRTI住院率降低44% 　　Novavax曾認為,，這可能會讓該公司在歐洲獲得有條件的疫苗批準,，但今年9月，該公司在美國證券交易委員會（SEC）的一份文件中披露,，EMA無意合作,，它也可能要求進行另一次試驗。 　　總部位于馬里蘭州蓋瑟斯堡的生物科技公司上個月表示,，該公司“正在繼續(xù)與全球監(jiān)管機構(gòu)和潛在合作伙伴進行討論,，探索將ResVax推向全球市場的機會。” 　　盡管GSK和默克也有候選藥物進入臨床試驗階段,， 但是目前還沒有RSV疫苗獲得批準,， 以對抗全球每年發(fā)生的大約6400萬起RSV感染。藥物研發(fā)也是一個挑戰(zhàn),。如果阿斯利康和賽諾菲合作的正在美國和歐洲進行審查的抗體MEDI8897獲得批準,，那他將獲得在該領(lǐng)域罕見的成功。 　　截至第三季度末,，Novavax仍擁有約7,600萬美元的現(xiàn)金儲備,，但即便ResVax被擱置，因為需要支持另一種主要候選的四株流感疫苗NanoFlu的第三期試驗,，其研發(fā)支出仍有可能會大幅增加,。 　　11. Rivipansel 　　適應(yīng)癥：鐮狀細胞性貧血伴血管阻塞性危象 　　公司：GlycoMimetics，輝瑞 　　2019年可能被描述為鐮狀細胞?。⊿CD）患者的“值得紀念的一年”,，有兩種新藥獲得批準，基因治療試驗數(shù)據(jù)呈陽性,，但是GlycoMimetics公司終止了慶典,。 　　今年8月，這家生物科技公司透露,，其長期開發(fā)合作伙伴輝瑞對Rivipansel進行的三期臨床試驗全面失敗,，該藥物失去了其主要和關(guān)鍵的次要終點。 　　重置試驗涉及6歲及以上的SCD患者,，他們因血管阻塞性危象（VOC）住院,，需要靜脈注射阿片類止痛藥。Rivipansel進行了測試,，看看它是否能減少患者的住院時間,，并減少阿片類藥物的使用，但都失敗了,。 　　泛選擇素拮抗劑還沒有完全放棄,，未來幾個月會有更多的數(shù)據(jù),。其仍在輝瑞的研發(fā)管線中，但GlycoMimetics在第三季度財報中表示,，該公司目前已將重點轉(zhuǎn)向白血病藥物Uproleselan,。 　　在SCD中，血管內(nèi)的選擇素數(shù)量增加,，這使得血細胞更容易粘附在表面和彼此之間,。人們希望Rivipansel能幫助清除阻塞血管并引起痛苦攻擊（稱為vocs）的結(jié)塊紅細胞，而vocs正是這種疾病的特征 　　2011年,，輝瑞與GlycoMimetics簽署了一份價值3.4億美元的協(xié)議,，以開發(fā)當時名為GMI-1070的實驗性藥物。 　　這次失敗讓GlycoMimetics和輝瑞非常失望,，但是對于醫(yī)生,，以及SCD的患者和家人來說，治療的選擇正在改善,。 　　上個月,，F(xiàn)DA批準Global Blood Therapeutics公司的Oxbryta （voxelotor）治療12歲及以上的SCD患者。美國SCD協(xié)會表示,，這種藥物有望“改變疾病的進程”,。它的工作原理是阻止血紅蛋白聚合，從而導致紅細胞在SCD中變形為典型的鐮刀狀,。 　　幾周前,，美國監(jiān)管機構(gòu)還批準了諾華的抗p -選擇素抗體Adakveo （crizanlizumab）作為預防青少年和成人SCD中VOCs的首個靶向療法。 　　與此同時,，今年6月,，藍鳥生物公司（Bluebird Bio）的基因療法Zynteglo在歐洲獲得了有條件的批準，用于治療另一種名為-地中海貧血（beta thalassemia）的血液病,，目前正處于SCD的末期開發(fā)階段,。 　　12. Rova-T 　　適應(yīng)癥：小細胞肺癌 　　廠商：艾伯維 　　艾伯維在這個名單上的第二個條目是Rova-T，一種抗體-藥物結(jié)合物,。在小細胞肺癌（SCLC）的3期試驗失敗后,，它不再受到期待了。SCLC是一種與吸煙有關(guān)的難以治療的癌癥,。 　　三年前,，由于SCLC的中期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，艾伯維以58億美元的價格收購了Stemcentrx公司（rovalpituzumab tesirine）,，另外還有40億美元的階段性付款,。從那以后，ADC在這種癌癥的第三,、第二和最后一線的維持治療相繼失敗,，除了手術(shù)和化療，這種癌癥幾乎沒有其他治療方法,。 　　Rova-T的前景在于靶向三角洲樣蛋白3 （DLL3）,，該蛋白在SCLC患者80%以上的腫瘤中表達。它的設(shè)計目的是直接向表達dll3的癌細胞傳遞細胞毒性載荷,，同時保留健康細胞并減少副作用,。 　　8月報道的MERU試驗是壓死Rova-T的最后一根稻草，在SCLC的一線鉑類化療后給予維持治療,，發(fā)現(xiàn)該藥與安慰劑相比沒有生存益處后,。隨后AbbVie取消了該藥，該公司決定不再開發(fā)其他與dll3相關(guān)的癌癥,，而是將研發(fā)支出轉(zhuǎn)向更有前景的項目,。 　　Rova-T變成了一個昂貴而且徒勞的嘗試，AbbVie今今年早些時候證實,，它將承擔與Stemcentrx交易相關(guān)的約40億美元的減值支出,。該交易簽署時，該公司正努力尋求補強性收購,，以減少對200億美元現(xiàn)金牛產(chǎn)品修美樂的依賴,，后者目前正面臨生物仿制藥的競爭。 　　在那之后,，新產(chǎn)品諸如關(guān)節(jié)炎抑制劑Rinvoq 和牛皮癬抑制劑Skyrizi的獲批已經(jīng)減輕了一些壓力,，但是它們正在進入一個高度競爭的市場。 　　當然,，還有一項價值630億美元的與肉毒桿菌生產(chǎn)商艾爾建的合并,，目的是在2023年美國的修美樂競爭到來之前帶來短期現(xiàn)金，但這并沒有給研發(fā)管線帶來多大的提振,。失去Rova-T是一個沉重的打擊,，尤其是該公司曾表示，這種藥物的最高銷售額可能達到50億美元,。 　　13. SB-913 　　適應(yīng)癥：II型黏多糖貯積癥 　　公司：Sangamo Biosciences 　　早在競爭對手CRISPR出現(xiàn)之前,，Sangamo Biosciences公司就已經(jīng)在鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯平臺上研發(fā)了多年，但早期的試驗結(jié)果并不令人鼓舞,。 　　今年2月,，這家生物科技公司的股價遭受重創(chuàng)，原因是其領(lǐng)先的基于zfn的療法——eb -913未能在1/2期的CHAMPIONS試驗中取得進展,。對于首次在人體體內(nèi)進行基因組編輯的試驗,，這是一個巨大的失敗。 　　ZFN方法包括對細胞的DNA進行切割,，以便插入一個新的序列——在MPS II中,，一種名為IDS的酶的基因編碼是缺失的,。 　　Sangamo當時表示，它可能不得不將注意力轉(zhuǎn)移到第二代ZFN技術(shù)上,，希望它能有更大的潛力,，如果是這樣的話，它可能會導致體內(nèi)基因編輯項目出現(xiàn)相當大的延遲,。 　　自那以后,，已經(jīng)證實沒有更多的患者將接受第一代ZFNs，其下一個體內(nèi)基因組編輯臨床試驗預計將于2020年年底開始,。 　　在CHAMPIONS試驗中登記的6名患者中,，有5名患者的SB-913既不能顯示IDS酶的增加，也不能顯示糖胺聚糖的減少,。而在MPS II中,，糖胺聚糖的積累與IDS水平不足會造成損傷，包括器官損傷,。 　　第六個病人——接受了最高劑量的sb -913——的確有過一段時間的IDS增加,，但在六周后消失了，Sangamo將其歸因于一種被認為與免疫反應(yīng)有關(guān)的輕度變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展,。這一增加給了該公司一些安慰,，該公司表示，它打算在另外三名患者身上測試高劑量,。 　　在此期間,，該項目沒有任何更新，但可能會在12月17日的Sangamo研發(fā)日進行公布,。 　　與此同時,，Sangamo公司一直在大談其基因治療方案在血友病A和Fabry病方面的潛力，以及ZFN技術(shù)在體外基因編輯方面的應(yīng)用,，如ST-400,、地中海貧血和鐮狀細胞病的治療。 　　14. Selonsertib 　　適應(yīng)癥：非酒精性脂肪肝炎 　　公司：Gilead Sciences 　　Gilead Sciences的ASK1抑制劑selonsertib曾被認為是具有挑戰(zhàn)性的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）類藥物的領(lǐng)跑者,，直到今年它遇到了瓶頸,，在兩項導致該項目結(jié)束的三期臨床試驗中沒有達到預期。 　　Selonsertib是吉利德臨床研發(fā)的三種NASH藥物之一,，希望它能幫助減少脂肪肝患者的纖維化或瘢痕,。今年2月，STELLAR-4的數(shù)據(jù)有所下降,，表明它在改善因NASH導致的代償性肝硬化患者的纖維化方面并不優(yōu)于安慰劑,。 　　隨后在4月進行了STELLAR-3讀數(shù)，其中selonsertib在減少由NASH導致的橋接性纖維化（也稱為3期纖維化）患者瘢痕方面比安慰劑差。一些分析人士說,，鑒于其二期臨床試驗的表現(xiàn)乏善可陳,，這一結(jié)果并不令人意外。 　　Gilead在其產(chǎn)品線中還有另外兩種臨床級NASH資產(chǎn),，即FXR激動劑cilofexor和ACC抑制劑firsocostat,，它們都處于中期測試階段，但是現(xiàn)在它面臨著被至少一個競爭對手超越的可能,。盡管NASH是一個很艱難的目標，但是過去幾年已經(jīng)陸續(xù)有了多個其他的候選對手,，包含2016年吉利德自己的simtuzumab,。 　　目前為止，只有Intercept Pharma公司的obeticholic acid這一種新的療法在試驗中顯示出活性,，盡管它有一些安全性問題,， 包括一些患者出現(xiàn)了嚴重的瘙癢。這種藥物已經(jīng)作為Ocaliva用于治療原發(fā)性膽道膽管炎,，并且在NASH中已經(jīng)提交了申請,，F(xiàn)DA將在明年做出決定。假如獲得了NASH的批準,，evaluatePharma估計該藥物的最高銷售額為20億美元,。 　　吉利德表示將從失敗的STELLAR試驗中吸取教訓。例如,，通過為NASH開發(fā)新的診斷方法,，可以改進測試，并嘗試與其他候選者一起推進測試,。它曾表示,，它認為有效治療NASH的關(guān)鍵在于聯(lián)合用藥，在未來幾周阿特拉斯聯(lián)合用藥試驗公布時,，將對今后的道路有更清晰的認識,。 　　與此同時，該公司繼續(xù)增加在這一領(lǐng)域的研發(fā)項目,，例如最近與Insitro達成了一項10億美元的協(xié)議,，其中包括1500萬美元的預付款，用于創(chuàng)建NASH的疾病模型,，并發(fā)現(xiàn)影響疾病進展或消退的靶點,。 　　15. Toca 511/Toca FC 　　適應(yīng)癥：復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤 　　公司：Tocagen 　　我們列表中的第三種治療高級別膠質(zhì)瘤（HGG）的失敗的癌癥藥物提供了進一步的證據(jù)，如果需要的話,，這種疾病似乎可以擺脫任何與之對抗的東西,。 　　在艾伯維的depatua - m和BMS的歐狄沃未能達標后，Tocagen成為最后幾家在癌癥治療項目上處于后期階段的公司之一，但在9月,，它透露其Toca 511/Toca FC基因治療也失敗了,。與Toca 5試驗中的護理標準治療相比，它錯過了總體生存率的主要終點,，而且所有的次要結(jié)果測量也都不及格,。 　　這個結(jié)果迫使Tocagen采取了激烈的應(yīng)對措施， 由于該組合藥物在Tocagen的研發(fā)管線中占有重要地位,，所以公司裁剪了三分之二,，約55名員工，并開始對未來的選擇進行評估,。 　　Toca511是一種可注射的逆轉(zhuǎn)錄病毒復制載體,，它被傳遞到癌細胞，并編碼一種稱為胞嘧啶脫氨酶（CD）的前藥物激活酶,。與此同時,，Toca FC是一種尚在研究中的化療前藥，5-氟胞嘧啶（5-FC）,，在被CD催化之前是不活躍的,。該療法的原理是，只有癌細胞表達CD,，從而激活治療的化學成分,，從而保護健康組織。 　　Tocagen正在繼續(xù)對新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤進行2/3期試驗,，對非肌肉浸潤性膀胱癌進行1期試驗,，但上個月在圣地亞哥舉行的神經(jīng)腫瘤學會年會上，也有一些來自Toca 5的令人鼓舞的消息,，這可能會給該項目帶來一線生機,。 　　關(guān)于對失敗試驗的分析說明中，Tocagen說,，在一組60名HGG第二次復發(fā)的患者中,，與標準的護理相比，死亡風險降低了57%,，存活率提高了一倍,，IDH1突變的患者獲益最大。 　　如果Toca 511/Toca被證實終結(jié),，這將使Celgene的蛋白酶體抑制劑marizomib成為少數(shù)有潛力在未來幾年內(nèi)對膠質(zhì)母細胞瘤產(chǎn)生陽性晚期結(jié)果的藥物之一,。