曾被譽(yù)為是轉(zhuǎn)化研究的光輝范例,，卻在一次令人失望的臨床實(shí)驗(yàn)后慘遭拋棄的一種抗癌藥物,，現(xiàn)在或許可以浴火重生,。
Olaparib是首批開發(fā)靶向DNA修復(fù)酶的藥物之一,。本周，它將面臨來自美國食品和藥物管理局(FDA)顧問專家組的審查,，在會(huì)議上FDA將做出決定是否批準(zhǔn)該藥在今年的晚些時(shí)候用于治療卵巢癌的一種亞型,。
藥物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司并非是唯一熱切等待判決結(jié)果的一方。一些認(rèn)為olaparib仍然具有價(jià)值的科研人員,，和少數(shù)正在開發(fā)相似藥物的公司同樣對(duì)此抱以高度關(guān)注,。盡管令人失望的研究結(jié)果使得AstraZeneca公司在2012年終止了對(duì)olaparib的臨床測(cè)試，對(duì)一項(xiàng)已完成的大型實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析的結(jié)果，再度激起了人們對(duì)于這類被稱作為PARP抑制劑的藥物的興趣,。
麻省總醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生Michael Birrer說：“兩年半年之前,，這是一種‘死去’的藥物。現(xiàn)在則是：‘這里有PARP抑制劑,，那里有PARP抑制劑,，到處都有PARP-PARP抑制劑?！?/p>
千載難逢的機(jī)會(huì)
Olaparib是近半個(gè)世紀(jì)研究的產(chǎn)物,，研究表明PARPs可幫助修復(fù)DNA損傷,。如果得不到修復(fù),，DNA雙鏈斷裂會(huì)觸發(fā)細(xì)胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細(xì)胞,，因?yàn)榻】导?xì)胞擁有多條修復(fù)斷裂DNA的信號(hào)通路,。但癌細(xì)胞有時(shí)候會(huì)發(fā)生一些突變，破壞其他類型的修復(fù),，使得它們尤其對(duì)PARP抑制敏感,。因此，以這種機(jī)制發(fā)揮作用的藥物可在靶向癌細(xì)胞的同時(shí),，繞過健康細(xì)胞,，避免了常規(guī)化療帶來的一些毒副作用。
一些小鼠和細(xì)胞研究表明,，PARP抑制劑對(duì)于攜帶特異的BRCA1或BRCA2基因變異的患者最有效,，BRCA1和BRCA2基因與某些侵襲性的乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，它們編碼的蛋白質(zhì)參與了DNA修復(fù),。
然而AstraZeneca在看到一些證據(jù)表明,，olaparib或許可以對(duì)抗更為廣泛的卵巢癌之后，決定將其臨床實(shí)驗(yàn)的招募對(duì)象不只限于攜帶BRCA突變的患者,。當(dāng)實(shí)驗(yàn)顯示沒有跡象表明olaparib可以延長生命之時(shí),，許多研究人員認(rèn)為對(duì)抗BRCA變異癌癥的利益有可能被淹沒了?！八兂闪巳绾伍_發(fā)藥物的一個(gè)典型反面范例,，”Birrer說。
大約在同一時(shí)間,，由Sanofi公司開發(fā)的一種聲稱是PAPR抑制劑的藥物iniparib也宣告臨床實(shí)驗(yàn)失敗,。盡管隨后研究人員證實(shí)iniparib并非真正的PARP抑制劑，在那個(gè)時(shí)候,，人們對(duì)于這類藥物的興趣已經(jīng)減弱了,。Mayo診所的卵巢癌研究人員Scott Kaufmann說：“它污染了整個(gè)領(lǐng)域。”
AstraZeneca公司停止了它的PARP計(jì)劃,，其他的一些大型制藥公司也賤價(jià)出售了它們的產(chǎn)品,。之前許下的、關(guān)于針對(duì)卵巢癌的一種毒性較小的治療方法的承諾似乎就此消失了,。Birrer說：“我們只是嘆了口氣,，而患者們卻在尖叫?！?/p>
而在英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的腫瘤學(xué)家Jonathan Ledermann對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析時(shí)情況發(fā)生了改變,，這次他們將焦點(diǎn)放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。研究結(jié)果表明,，盡管olaparib不能延長攜帶這些突變的患者的生存期,，它卻能減慢癌癥的生長。現(xiàn)在擁有新領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)的AstraZeneca公司,，重啟了它的研究,，宣布將對(duì)該藥展開兩項(xiàng)晚期臨床實(shí)驗(yàn)。
這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)仍在招募患者,，因此FDA顧問主要是依據(jù)Ledermann的重分析結(jié)果來評(píng)估olaparib,。Ledermann將未獲得生存利益歸因于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的幾個(gè)因素：許多的患者仍然活著;安慰劑組的許多人要求進(jìn)入治療組，使得他們脫離了實(shí)驗(yàn)去尋找能讓他們得到PARP抑制劑的途經(jīng),，使得數(shù)據(jù)難于進(jìn)行分析,。而FDA通常要求一種藥物要能夠改善生存才會(huì)批準(zhǔn)其上市，因此許多人都很有興趣,，想看看這一機(jī)構(gòu)將如何評(píng)估這些解釋,。
隨著olaparib重歸研究行列，研究人員將通過尋找最有可能受益的患者或是將其與其他研究組合,，來繼續(xù)設(shè)法尋找改進(jìn)PARP抑制劑的途徑,。美國的Clovis Oncology公司現(xiàn)正在開發(fā)一種方法來鑒別癌癥顯示錯(cuò)誤DNA修復(fù)跡象的患者，即便他們不具有BRCA1和BRCA2突變(延伸閱讀：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發(fā) ),。如果這些患者對(duì)它正在開發(fā)的抑制劑rucaparib有反應(yīng),，將有可能擴(kuò)大從這類藥物中受益的人數(shù)。
加拿大魁北克拉瓦爾大學(xué)的生物化學(xué)家從事PARPs研究已有40余年,。他認(rèn)為：“不僅是2年前前景慘淡,，人們對(duì)于這一領(lǐng)域的興趣從來都不是很高。我認(rèn)為我們還只是看到了開始,?！?/p>
