利用藥物,，干擾人體內(nèi)一種沿承十億年的古老機(jī)制,，完全有可能延長人類的最大受限，阻止眾多老年病的發(fā)生
一系列研究已經(jīng)表明,，利用藥物,，干擾人體內(nèi)一種沿承十億年的古老機(jī)制，完全有可能延長人類的最大受限,，阻止眾多老年病的發(fā)生,。
撰文 戴維?斯蒂普(David Stipp)
翻譯 馬利偉 李歌
1964年11月的一個(gè)清晨，加拿大皇家海軍艦隊(duì)從哈利法克斯出發(fā),，前往復(fù)活島,，開始為期4個(gè)月的航海探險(xiǎn)。復(fù)活島是太平洋上的一個(gè)火山島,，在智利以西2200英里(1英里約合1.6千米),，以神秘的巨人頭雕像聞名于世。這次探險(xiǎn)的領(lǐng)隊(duì)是加拿大麥吉爾大學(xué)的斯坦利?斯科利納(Stanley Skoryna),，一位滿懷雄心的科學(xué)家,，和他一起出行的還有其他38位科學(xué)家。他們計(jì)劃在這個(gè)偏遠(yuǎn)的海島上修建一座機(jī)場,，研究這里與現(xiàn)代社會(huì)隔絕的土著居民和動(dòng)植物,。
斯科利納一行人受到當(dāng)?shù)鼐用竦臒崆闅g迎，探險(xiǎn)結(jié)束后，他們帶回了數(shù)百種動(dòng)植物標(biāo)本,，以及當(dāng)?shù)厮?49位居民的血液和唾液標(biāo)本,。但實(shí)際上，最大的收獲來自一支試管中的土壤樣本,，其中含有一種細(xì)菌,，它產(chǎn)生的防御性化學(xué)物質(zhì)能神奇地延長多個(gè)物種的壽命。
這種化學(xué)物質(zhì)被命名為雷帕霉素(rapamycin),，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究均顯示,，較之對(duì)照組，該藥物確實(shí)延長了實(shí)驗(yàn)小鼠的最大壽限,，而不是平均壽限——如果數(shù)據(jù)顯示,，某種藥物延長了動(dòng)物的平均壽命，就說它可以抗衰老是不可靠的,，因?yàn)槭褂每股鼗蚱渌幬?，可通過減少過早死亡來延長平均壽命，但在抗衰老上并沒有多大作用,。相反,，最大壽限增加(即群體中最長壽的10%個(gè)體的平均壽命)才是延緩衰老的標(biāo)志。除了雷帕霉素,，還沒有任何藥物能真正有效地延長哺乳動(dòng)物的最大壽限——在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，研究人員對(duì)這方面的突破早已望穿秋水。因此,，對(duì)于研究衰老,，以及正想方設(shè)法對(duì)付衰老相關(guān)疾病的科學(xué)家來說，雷帕霉素在小鼠實(shí)驗(yàn)中的成功無疑意味著一個(gè)巨大轉(zhuǎn)機(jī),。一直以來,，老年醫(yī)學(xué)家都很想找到一種簡單措施來延緩衰老，這不僅是為了延長壽命,，還因?yàn)闇p慢衰老速度,，就能延遲從白內(nèi)障到癌癥的各種老年疾病的發(fā)病時(shí)間。
多年來,，老年醫(yī)學(xué)家就像在坐過山車,，開發(fā)抗衰老藥物的希望忽而高漲,，忽而渺茫,。隨著科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了可以延長哺乳動(dòng)物最大壽限的基因突變,，對(duì)于限制能量攝入為何能延長多種動(dòng)物的壽命有了新的認(rèn)識(shí),，抗衰老藥物的開發(fā)似乎就是坦途一條。但進(jìn)展遠(yuǎn)沒有期望的那樣順利,，科學(xué)家還沒有研發(fā)出任何能延長哺乳動(dòng)物最大壽限的藥物,。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,，限制能量攝入(飲食含有足夠的營養(yǎng)成分，但能量含量較低)不僅可以延長小鼠壽命,，還能延遲癌癥,、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病及其他老年相關(guān)疾病的發(fā)生,，但對(duì)大多數(shù)人來說,，通過嚴(yán)格的節(jié)食來延緩衰老并不可行。
2006年,，一項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn),，紅酒中的一種重要成分白藜蘆醇(resveratrol)能抵消高脂飲食引起的壽命縮短，這種效果在一定程度上類似能量限制,。這似乎是一項(xiàng)突破,，可惜隨后證實(shí)，這種作用于去乙?；竤irtuins的物質(zhì)還是不能延長正常飲食小鼠的最大壽限,。然而，到了2009年年中,，失望的陰影一掃而空：由美國國家老年研究所(NIA)資助的三個(gè)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合報(bào)道稱,，在三個(gè)平行實(shí)驗(yàn)中,，雷帕霉素(當(dāng)時(shí)已經(jīng)知道,，這種物質(zhì)具有抑制細(xì)胞生長的作用)可使小鼠的最大壽限延長12%。而且,，研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn),，一些年老病殘的小鼠用藥后，平均存活期竟也延長了三分之一,，而科學(xué)家本來以為,，這部分小鼠可能對(duì)藥物不起反應(yīng)。
雷帕霉素突破了哺乳動(dòng)物的壽命界限,，這使科學(xué)家注意到一個(gè)大概已經(jīng)存在了10億年的生理機(jī)制：該機(jī)制似乎可以調(diào)控小鼠和其他哺乳動(dòng)物的衰老過程——這個(gè)“其他”,，可能也包括人類。這一機(jī)制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin,，即雷帕霉素的目標(biāo)蛋白)以及編碼該蛋白的基因(TOR基因),。TOR蛋白是當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，因?yàn)樵絹碓蕉嗟膭?dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)表明,，抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性,，能降低多數(shù)老年相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，比如癌癥,、阿爾茨海默病,、帕金森病,、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病,、骨質(zhì)疏松,、黃斑變性等。也就是說,，只要找到一種藥物,，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那么它就能延緩人類的衰老進(jìn)程,，就像雷帕霉素在小鼠中的作用一樣,，這在預(yù)防醫(yī)學(xué)上有著極其重大的意義(盡管雷帕霉素能延長小鼠及其他物種的壽命，但遺憾的是,，雷帕霉素本身的副作用決定了它可能無法用于人類),。
在此之前，科學(xué)家也曾對(duì)作用于其他分子的藥物寄予過厚望,，特別是sirtuins,，那么mTOR蛋白與這些分子有什么不同？由于作用于mTOR蛋白的藥物能有效延長哺乳動(dòng)物的最大壽限,，這不僅證實(shí)了,，mTOR蛋白在哺乳動(dòng)物的衰老過程中起著關(guān)鍵作用，更重要的是,，這還說明科學(xué)家減緩衰老進(jìn)程的夢(mèng)想,，與成功已經(jīng)前所未有的接近?！霸诮裉炷酥两窈?0年,，TOR蛋白可能都是科學(xué)家最大的希望所在，”美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室的老年醫(yī)學(xué)專家,、雷帕霉素小鼠實(shí)驗(yàn)的研究者之一凱文?福勒基(Kevin Flurkey)說,。
從土壤開始
當(dāng)年，斯科利納探險(xiǎn)回來后,，就把土壤樣本移交給了美國惠氏藥廠(Ayerst)的實(shí)驗(yàn)室,，TOR的發(fā)現(xiàn)之旅也由此開始。只不過,，最初的研究并不是針對(duì)TOR蛋白在衰老過程中的作用,，而是為了開發(fā)抗生素——從上世紀(jì)40年代起，制藥廠商的研究人員一直在土壤中分離細(xì)菌,，尋找抗生素,。因此，當(dāng)惠氏藥廠的研究人員拿到斯科利納的土壤樣本后,，也開始從中篩選可分泌抗生素的微生物,。
1972年,，他們篩選出一種可以抑制真菌的物質(zhì)，由于復(fù)活島在當(dāng)?shù)匾步小袄着翇u”,，因此將這種物質(zhì)命名為“雷帕霉素”,。惠氏藥廠起初希望,，用雷帕霉素來治療酵母菌感染(常見于陰道感染),。但是，研究人員在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,，以及針對(duì)動(dòng)物免疫系統(tǒng)所做的研究發(fā)現(xiàn),，雷帕霉素會(huì)阻止免疫細(xì)胞增殖，從而抑制器官移植后的免疫排斥反應(yīng),。1999年,，美國食品及藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植。而且在上世紀(jì)80年代,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，雷帕霉素可以抑制腫瘤生長，因此自2007年起,，它的兩種衍生物——輝瑞公司的坦羅莫司(temsirolimus,，也叫特癌適)和諾華公司的依維莫司(everolimus)，經(jīng)批準(zhǔn)用于治療多種癌癥,。
發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素對(duì)酵母和人類細(xì)胞的增殖都有抑制作用之后,，生物學(xué)家非常興奮，因?yàn)檫@一現(xiàn)象暗示,，雖然從進(jìn)化上看,，酵母和人類之間有十億年的差距,，但這兩個(gè)物種肯定存在某種相同的生長調(diào)控基因——這類基因非?！氨Ｊ亍保?jīng)過如此長時(shí)間的進(jìn)化都未發(fā)生改變,。1991年,，瑞士巴塞爾大學(xué)的邁克爾?N?霍爾(Michael N. Hall)和同事在酵母實(shí)驗(yàn)中，通過觀察雷帕霉素的抑制作用,，終于找到了兩個(gè)這種古老的生長調(diào)控基因,，分別命名為TOR1和TOR2。三年后,，美國哈佛大學(xué)的斯圖爾特?史克伯(Stuart Schreiber)和懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的戴維?薩巴蒂尼(David Sabatini)又分別在哺乳動(dòng)物中找到了TOR基因?，F(xiàn)已知道，包括蠕蟲,、昆蟲,、植物在內(nèi)的眾多物種也有調(diào)控細(xì)胞生長的TOR基因,。
20世紀(jì)90年代，科學(xué)家對(duì)TOR基因在細(xì)胞和整個(gè)動(dòng)物機(jī)體中的作用有了更多的了解——其中有很多作用都被證實(shí)與衰老有關(guān),。值得一提的是,，他們發(fā)現(xiàn)，TOR基因編碼的一種酶會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中與其他幾種蛋白質(zhì)結(jié)合,，形成名為TORC1的蛋白復(fù)合物,，調(diào)控細(xì)胞中多種與生長相關(guān)的生理活動(dòng)，而雷帕霉素主要作用目標(biāo)正是TORC1,。還有一種復(fù)合物叫做TORC2,，但現(xiàn)在對(duì)其了解較少。
科學(xué)家進(jìn)一步研究證實(shí),，TOR基因能感知營養(yǎng)的變化情況：當(dāng)食物充足時(shí),，TOR基因活性增高，促使細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì),，并開始分裂,；當(dāng)食物缺乏時(shí)，TOR基因的活性降低,，蛋白合成減少,，細(xì)胞分裂受限，以保存能量,。同時(shí),，細(xì)胞啟動(dòng)自噬作用，降解折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)和功能異常的線粒體,，產(chǎn)生可以再利用的原材料和能量,，合成生命的必需成分。新生小鼠在獲得乳汁前就是通過自噬作用獲得能量和營養(yǎng),。重獲食物后,，TOR基因活性增高，自我吞噬作用減弱,。TOR基因與自噬作用就像蹺蹺板的兩端,，隨機(jī)體的營養(yǎng)變化而此起彼伏。
研究人員還發(fā)現(xiàn),，由TOR蛋白和胰島素領(lǐng)銜的信號(hào)通路是交織在一起的,。信號(hào)通路是指，一系列分子通過有序的相互作用來傳遞信號(hào),，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞活動(dòng),。胰島素是在動(dòng)物進(jìn)食后由胰腺分泌的，作用于肌肉等組織,，促使細(xì)胞從血液中吸收葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量,；同時(shí),，它作為細(xì)胞因子，可在相關(guān)蛋白的協(xié)助下激活TOR信號(hào)通路,，誘導(dǎo)細(xì)胞利用營養(yǎng)物質(zhì)生長和增殖,。TOR與胰島素通路形成了一個(gè)負(fù)反饋循環(huán)：TOR蛋白被激活后，會(huì)降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,，而長期過度進(jìn)食將過度活化TOR蛋白,，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素刺激無反應(yīng)，形成胰島素耐受,，進(jìn)一步發(fā)展為高血糖甚至糖尿病,，還會(huì)誘發(fā)心臟病等其他老年相關(guān)疾病。
除了營養(yǎng)缺乏,，TOR蛋白還會(huì)對(duì)氧氣不足,、DNA損傷等細(xì)胞受到的多種壓力作出反應(yīng)。通常,，當(dāng)細(xì)胞感知到危險(xiǎn),，可能危及生存時(shí)，TOR蛋白的活性就會(huì)下降,，減緩細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成,，阻止細(xì)胞增殖，減少資源占用,，將更多營養(yǎng)和能量用于DNA修復(fù)和應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力,。對(duì)果蠅的研究表明，一旦細(xì)胞生存受到嚴(yán)重威脅,，就會(huì)改變合成蛋白質(zhì)的策略,，只會(huì)選擇性地合成線粒體的關(guān)鍵組件，幫助細(xì)胞改善能量系統(tǒng),。毫無疑問,，這種分為多個(gè)層次的應(yīng)激機(jī)制不僅有助于細(xì)胞應(yīng)對(duì)惡劣環(huán)境，還可能順帶抵御時(shí)間流逝引起的衰老問題,。
控制衰老
TOR蛋白可以影響衰老進(jìn)程的看法,，形成于20世紀(jì)90年代中期的一系列發(fā)現(xiàn)：饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞會(huì)降低TOR蛋白的活性,，抑制自身生長。其實(shí)在此之前,，老年學(xué)家就已經(jīng)觀察到類似的現(xiàn)象：1935年,，美國康奈爾大學(xué)的營養(yǎng)學(xué)家克里夫?麥凱伊(Clive McCay)發(fā)現(xiàn)，減少幼鼠的食物供應(yīng),，可使它們生長發(fā)育變慢,，壽命延長,。從那以后，還有很多研究都證實(shí),，限制能量攝入,，可以延長從酵母、蜘蛛到狗的多個(gè)物種的最大受限,，而且初步研究還表明,，在猴子中也有類似的效應(yīng)。如果從幼年起,，恒河猴就減少三分之一的能量攝入,，可使壽命延長30%～40%，機(jī)體老化得到明顯遏制,，使老年恒河猴看上去年輕而健康,。
盡管這種做法并非總是有效，比如有些實(shí)驗(yàn)小鼠的壽命反而會(huì)縮短,，但大量證據(jù)表明,，限制能量攝入確實(shí)可以讓老年人更健康，就像那些恒河猴一樣,。因此,，對(duì)于研究機(jī)體老化的科學(xué)家來說，找到一種藥物,，在不用限制人們飲食的情況下,，就可以起到改善老年健康的作用，這絕對(duì)是大功一件,。
到本世紀(jì)初,，科學(xué)家對(duì)TOR蛋白的了解已經(jīng)非常深入，他們推測(cè),，阻斷TOR蛋白在細(xì)胞中的種種作用,，就可以起到類似能量限制的效果。2003年,，瑞士弗里堡大學(xué)的訪問學(xué)者,、匈牙利科學(xué)家蒂伯?維萊(Tibor Vellai)在研究線蟲時(shí)，得到了抑制TOR蛋白活性可以對(duì)抗衰老的首個(gè)證據(jù)：通過基因技術(shù),，阻止TOR蛋白的合成,，可使線蟲的壽命延長兩倍。一年后,，美國加州理工學(xué)院的潘卡基?卡帕西(Pankaj Kapahi)發(fā)現(xiàn),，抑制TOR蛋白的活性也能延長果蠅的平均壽命，抵消高能量攝入帶來的不利影響，就像果蠅一直在限制能量攝入,。2005年,，當(dāng)時(shí)任職于華盛頓大學(xué)的布萊恩?肯尼迪(Brian Kennedy)和同事在研究中，再次證明了TOR蛋白與衰老間的關(guān)系：他們阻斷酵母的TOR信號(hào)通路后,，酵母細(xì)胞的壽命延長了,。
這些以及其他關(guān)于TOR蛋白的研究特別讓人感興趣的原因是，它們證明了,，抑制TOR蛋白的活性不僅具有能量限制的效果,，還能像某些突變基因一樣，延長動(dòng)物的壽命,。這些突變基因就是所謂的“長壽基因”(gerontogene),，首個(gè)這類基因是在10多年前發(fā)現(xiàn)于蛔蟲體內(nèi)——后來的研究表明，“長壽基因”的作用機(jī)制是阻斷胰島素信號(hào)通路,。衰老一直被認(rèn)為是一個(gè)極端復(fù)雜的過程,，但上述發(fā)現(xiàn)卻表明，通過改變單個(gè)基因,，是可以顯著延緩衰老過程的,，這為藥物延緩衰老提供了可能性，也使老年醫(yī)學(xué)成為一個(gè)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域,。在20和21世紀(jì)之交,，科學(xué)家又在小鼠中相繼發(fā)現(xiàn)了多種“長壽基因”，它們會(huì)阻斷生長信號(hào),，比如由胰島素以及與其極為相似的一種激素——胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factor 1)攜帶的信號(hào),。2003年，一個(gè)攜帶“長壽基因”的小鼠打破了長壽紀(jì)錄：它存活了近5年時(shí)間,，而一般情況下,，實(shí)驗(yàn)室小鼠的壽命不會(huì)超過兩年半。這些發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家更加相信,，衰老是可以延緩的,。
你或許認(rèn)為，TOR蛋白,、能量限制以及“長壽基因”間的關(guān)聯(lián),，會(huì)使科學(xué)家加快步伐，檢驗(yàn)雷帕霉素在延緩哺乳動(dòng)物衰老進(jìn)程上的效果,，但實(shí)際上,，直到本世紀(jì)的首個(gè)10年快要結(jié)束時(shí)，“科學(xué)家都沒有認(rèn)真對(duì)待TOR蛋白,，”美國得克薩斯大學(xué)巴夏普長壽與衰老研究所的老年醫(yī)學(xué)家史蒂文?奧斯塔德(Steven Austad)說,。這是因?yàn)槔着撩顾厥敲庖咭种苿?，長期廣泛應(yīng)用會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生毒害作用,。不過,，奧斯塔德的一位同事澤爾頓?戴夫?夏普(Zelton Dave Sharp)在回顧了TOR相關(guān)的多項(xiàng)研究之后，卻產(chǎn)生了不同的想法,。2004年,，在他的游說之下，一項(xiàng)針對(duì)壽命期限的小鼠研究開展起來——在研究中,，工作人員會(huì)長期給小鼠喂食雷帕霉素,。
起初，這項(xiàng)由美國國家老年研究所資助的研究并不被人看好,，因?yàn)樾∈蟮某醮谓o藥時(shí)間太晚,，在小鼠20個(gè)月大時(shí)才給藥，這已相當(dāng)于人類60歲,。在這種前提下,，即使限制能量攝入，也不能有效延長老齡小鼠的壽命,。所以在當(dāng)時(shí),，“沒有一個(gè)人相信雷帕霉素會(huì)起作用，”奧斯塔德說,。但到2009年,，這項(xiàng)研究卻取得了歷史性突破：參與研究的三個(gè)美國實(shí)驗(yàn)室——巴夏普長壽與衰老研究所的蘭迪?斯特朗(Randy Strong)實(shí)驗(yàn)室、杰克遜實(shí)驗(yàn)室的戴維?E?哈里森(David E. Harrison)小組和密歇根大學(xué)安阿伯分校的理查德?A?米勒(Richard A. Mille)實(shí)驗(yàn)室共同報(bào)告說,，與對(duì)照組小鼠相比,，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的壽命分別延長了驚人的28%和38%，最大壽限則分別延長了9%和14%,。
這項(xiàng)讓人興奮的研究結(jié)束之后,，其他科學(xué)家迅速跟進(jìn)，他們的研究也都突顯了TOR蛋白在衰老過程中的重要作用,。英國倫敦大學(xué)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，一種名為S6K1的基因可以編碼一種酶，能增強(qiáng)mTOR蛋白的作用,，因此抑制該基因的表達(dá)后,，雌鼠便不容易患老年疾病，最大壽限也得到延長(奇怪的是,，這種方法對(duì)雄鼠無明顯作用),。另外，首次在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得突破的那三個(gè)美國實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn),，從小鼠9個(gè)月大時(shí)開始喂食雷帕霉素,，與在20個(gè)月大時(shí)喂食的效果相同，這說明雷帕霉素主要在老年期發(fā)揮作用，可能是因?yàn)樵诶夏昶?，身體機(jī)能開始減退,，疾病多發(fā)，而雷帕霉素的作用就是阻止這些疾病的發(fā)生,。
抑制TOR蛋白的活性可以延長多個(gè)物種的壽命,，對(duì)于研究衰老的科學(xué)家而言，這一事實(shí)就像是在一片分子迷霧中突然亮起的一盞明燈,。不過,，這并不是說其他與衰老相關(guān)的通路就不重要。實(shí)際上,，老年醫(yī)學(xué)家越來越有這樣一種看法：能量限制所影響的生理途徑,，屬于一個(gè)很復(fù)雜、有很多分支的網(wǎng)絡(luò),，而這個(gè)網(wǎng)絡(luò)可以用多種方法加以“校正”,，使動(dòng)物的衰老過程不會(huì)衍生疾病。網(wǎng)絡(luò)的組成單元包括一些胰島素相關(guān)的酶和蛋白質(zhì),，比如可在細(xì)胞中觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)的FoxO蛋白,。還有很多證據(jù)表明，在哺乳動(dòng)物中,，去乙?；缚梢砸痤愃朴谀芰肯拗频男?yīng)，而且在某些環(huán)境下,，它還會(huì)參與抑制TOR蛋白的活性,。不過，至少在很多動(dòng)物(可能也包括人類)中,，TOR蛋白似乎才是這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的“CPU”,，它會(huì)綜合各種輸入信息，控制機(jī)體的衰老速率,。
進(jìn)化謎團(tuán)
在研究TOR抑制和能量限制何以延長這么多動(dòng)物的壽命時(shí),，科學(xué)家碰到了一個(gè)長期存在的謎題：為什么動(dòng)物會(huì)進(jìn)化出一些抵抗衰老的機(jī)制？
這個(gè)問題曾讓進(jìn)化生物學(xué)家很頭疼,，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)物種的成員常因掠食者,、感染、意外事故而喪失生命時(shí),，自然選擇的作用是讓生物體更好地繁衍后代,，而不是讓器官永葆活力。面對(duì)種種外在危險(xiǎn),，進(jìn)化會(huì)讓生物體有較長的存活時(shí)間,，在死亡之前有機(jī)會(huì)繁衍后代,。完成繁殖任務(wù)后，生物體存在的必要性就會(huì)大打折扣,，它們會(huì)像一座被遺棄的舊宅一樣,，功能迅速退化。但是,，能量限制可在多個(gè)物種的“晚年”時(shí)延長它們的生命,，這說明該方法觸發(fā)了一種古老而保守的機(jī)制,，這種機(jī)制應(yīng)該是形成于自然選擇過程中,，可以特定環(huán)境下延緩衰老。
對(duì)于這個(gè)看似矛盾的現(xiàn)象,，一種廣泛流傳的解釋是,，在食物缺乏的階段，能量攝入減少會(huì)觸發(fā)一種饑餓反應(yīng),，中斷生物體的衰老進(jìn)程,，以讓生命延續(xù)，在環(huán)境好轉(zhuǎn)時(shí)完成繁殖,。不過,，奧斯塔德卻不認(rèn)可這種說法，他認(rèn)為現(xiàn)在沒有證據(jù)表明,，能量攝入較少會(huì)讓野生動(dòng)物存活更久,，這種現(xiàn)象只有在實(shí)驗(yàn)室中，在過度喂養(yǎng)的動(dòng)物中可以看到,。饑餓會(huì)使本已瘦弱不堪的野生動(dòng)物更加虛弱,，很快死去，根本沒法等到延緩衰老的基因發(fā)揮作用,，更別提把這些基因傳給后代,，進(jìn)化出一種饑餓反應(yīng)機(jī)制了。
一些老年醫(yī)學(xué)家給出的另一種解釋似乎更合理：限制能量攝入會(huì)引發(fā)一些生理反應(yīng),，這些反應(yīng)在進(jìn)化中出現(xiàn)的目的其實(shí)與衰老無關(guān),，壽命延長不過是一種副反應(yīng)而已。奧斯塔德認(rèn)為,，在食物缺乏的時(shí)期,，動(dòng)物會(huì)四處覓食，吃下一些非常規(guī)食物,，因而很可能會(huì)攝入正常飲食所沒有的毒素,。這種艱難的覓食行為可能催生了一種內(nèi)在的毒素防御機(jī)制：當(dāng)饑餓來襲，細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)應(yīng)激機(jī)制和自我修復(fù)程序,，這在無意中延緩了衰老,。
幾年前,，美國羅斯威爾?帕克癌癥研究所(Roswell Park Cancer Institute)的米哈伊爾?V?布拉格斯克隆尼(Mikhail V. Blagosklonny)分析了TOR蛋白的相關(guān)研究后，他認(rèn)為能量限制之所以有如此效果,，是因?yàn)橐粋€(gè)“意外”,。 布拉格斯克隆尼是俄羅斯科學(xué)家，在癌癥研究和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域均有涉足,，他的看法源自一個(gè)看似矛盾的觀點(diǎn)：動(dòng)物年輕時(shí)不可或缺的生長能力,，到了晚年卻會(huì)將我們拖進(jìn)墳?zāi)埂ＫJ(rèn)為,，能量限制會(huì)延長壽命的原因是,，它阻斷了把生物體拖向墳?zāi)沟纳L途徑，而在這條生理途徑中,，TOR蛋白是最重要的一環(huán),。
布拉格斯克隆尼的核心思想是，作為生長,、繁殖的關(guān)鍵要素,，TOR蛋白在生物體發(fā)育成熟后，會(huì)推動(dòng)衰老進(jìn)程,。一方面,，它傳遞生長信號(hào)，引起動(dòng)脈壁的平滑肌細(xì)胞增殖(動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟),、脂肪積累(有可能誘發(fā)全身性炎癥),、胰島素耐受(糖尿病)、破骨細(xì)胞增生(骨質(zhì)破壞),、腫瘤生長,；另一方面，它會(huì)抑制自噬作用,，使蛋白質(zhì)和無功能的線粒體異常聚集,，釋放自由基損傷DNA，并破壞細(xì)胞的能量代謝系統(tǒng),。此外,，神經(jīng)元內(nèi)會(huì)有一些難以降解的蛋白質(zhì)聚集在一起，導(dǎo)致阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病,。布拉格斯克隆尼的研究已經(jīng)表明,，在生命晚期，TOR蛋白傳遞的信號(hào)能加速細(xì)胞衰老,，并通過細(xì)胞間的相互作用損傷鄰近細(xì)胞,，削弱組織的自我修復(fù)能力。
綜上所述,，布拉格斯克隆尼認(rèn)為,，在進(jìn)化過程中,，生物體并沒有產(chǎn)生延緩衰老的機(jī)制，雷帕霉素,、能量限制,、基因突變會(huì)延長生物體的生命，僅僅是自然界發(fā)生的意外——它們恰好干擾了被布拉格斯克隆尼稱為“異常生長”的衰老過程,，使這個(gè)過程慢于正常進(jìn)度,。實(shí)際上，從TOR信號(hào)通路的種種表現(xiàn)來看,，它很像是一個(gè)衰老程序,，盡管它在生命之初的作用是為了促進(jìn)生長。
盡管布拉格斯克隆尼的理論很新穎,，但他提出這個(gè)理論的靈感之一,，卻來源于一個(gè)早已為人熟知的假說。1957年,，已故進(jìn)化生物學(xué)家喬治?威廉姆斯(George Williams)提出，衰老是由一些具有雙重作用的基因誘發(fā)——在生命早期,，這些基因?qū)ιL很有幫助,，但到了晚期卻會(huì)危害健康?！半p面基因”很受進(jìn)化的青睞,，因?yàn)椤霸谌魏螘r(shí)候，只要發(fā)生利益沖突,，自然選擇都會(huì)優(yōu)先照顧年輕而非年老的一方”,。布拉格斯克隆尼認(rèn)為，TOR基因就是這樣一種“雙面基因”,。
與許多新理論一樣,，布拉格斯克隆尼的理論也備受爭議。部分科學(xué)家認(rèn)為,，布拉格斯克隆尼太過強(qiáng)調(diào)TOR蛋白在促進(jìn)生長上的作用,，在他們看來，TOR蛋白的其他作用,，比如抑制細(xì)胞的自噬過程(該過程會(huì)更新細(xì)胞組件),，才是該基因推動(dòng)衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素。不過,，有些科學(xué)家仍認(rèn)為,，布拉格斯克隆尼的理論還是比較合理，巴塞爾大學(xué)的霍爾就說：“布拉格斯克隆尼勾勒出了別人見都沒見過的圖像,，我傾向于認(rèn)為,，他是正確的,。”
尋找人類的“雷帕霉素”
如果TOR蛋白是衰老的加速器,，我們有什么辦法阻止它發(fā)揮作用,？雷帕霉素基本排除在外，因?yàn)樗袊?yán)重的副作用,，例如升高膽固醇水平,，導(dǎo)致貧血和阻礙創(chuàng)傷修復(fù)過程。
二甲雙胍(metformin)也許是一種選擇,，但還需要很多研究來檢驗(yàn)它的作用,。這種藥物最常用的用途是治療糖尿病——數(shù)百萬人長期服用，以降低血糖水平,。雖然具體機(jī)制尚不清楚,，但它確實(shí)能阻斷TOR信號(hào)通路，激活另一個(gè)與衰老相關(guān)的酶AMPK(能量限制也可以激活該酶),，促進(jìn)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍在基因?qū)用嫔系淖饔?，類似于能量限制的效果，而且一些證據(jù)表明,，這種藥物也許能提高嚙齒類動(dòng)物的最大壽限,。要知道二甲雙胍在人類中是否也有類似于能量限制的效果，可能還得等待幾年?，F(xiàn)在,，科學(xué)家正在做嚴(yán)格的小鼠實(shí)驗(yàn)，看它是否真能延長壽命,。
如果能達(dá)到雷帕霉素在小鼠中的效果,，那么人的平均壽命將延長5～10年，這是一個(gè)巨大的進(jìn)步,。因?yàn)樵谏蟼€(gè)世紀(jì)里,，發(fā)達(dá)國家的人口壽命已經(jīng)有了十足的進(jìn)步，要想十尺竿頭更進(jìn)一步,，就會(huì)像頂級(jí)運(yùn)動(dòng)員想要進(jìn)一步提高哪怕一丁點(diǎn)兒成績一樣艱難——美國人的平均壽命在20世紀(jì)增長了50%以上,，而在過去10年，只增長了不到2%(20世紀(jì),，中國的人口平均壽命從30歲左右增長到2000年的71.4歲,，增幅超過100%；而在本世紀(jì)頭十年,，從2000年的71.4增長到2009年的73.05,，增幅約2.3%),。
由于我們已經(jīng)盡可能降低了新生兒及幼兒死亡率，延長壽命只能寄希望于降低老年病的發(fā)病率和致死率,，而老年病治療費(fèi)用的爆炸式增長說明,，這實(shí)在是一個(gè)高難度任務(wù)。但是,，延緩衰老的藥物卻可以做到這一點(diǎn)：它們相當(dāng)于預(yù)防性藥物,，可以阻止或延緩老年癡呆、骨質(zhì)疏松,、白內(nèi)障,、癌癥、肌肉萎縮,、耳聾甚至皺紋這樣的老年疾病的發(fā)生和發(fā)展,，就像控制血壓和血脂的藥物能預(yù)防心臟病一樣，提高我們的生活質(zhì)量,，讓生命一直充滿活力,，直到死去。
研發(fā)抗衰老藥物并不容易,，其中一個(gè)障礙就是難以客觀衡量人的衰老速度,。建立一個(gè)好的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，有助于科學(xué)家判斷一種潛在藥物的有效性,，這樣就避免了，必須要開展一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的臨床實(shí)驗(yàn)后才能作出判斷,。但不管怎樣,，尋找安全有效的抗衰老藥物都值得我們?yōu)橹Γ词共荒苎娱L壽命,，只要能改善老年人的健康,，也是大功一件。
誰能想到,，50年前的一瓶土壤樣本會(huì)造就如此重要的研究成果,，會(huì)對(duì)人類未來產(chǎn)生如此深遠(yuǎn)的影響。
本文作者
戴維?斯蒂普是美國波士頓的科學(xué)作家,，20世紀(jì)90年代末,，他開始關(guān)注老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。2010年,，他出版了關(guān)于抗衰老的新書《青春之藥：科學(xué)家即將引爆抗衰老革命》(The Youth Pill: Scientists at the Brink of an Anti-Aging Revolution),。他在www.davidstipp.com上發(fā)表有關(guān)衰老研究的網(wǎng)絡(luò)日記。
本文譯者
馬利偉博士任教于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部,，從2002年起,，他就開始研究細(xì)胞衰老,，已經(jīng)發(fā)表了多篇衰老相關(guān)的研究論文，承擔(dān)過多項(xiàng)國家及省部級(jí)科研項(xiàng)目,。李歌是北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究生,。
精彩速覽
2009年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種名叫雷帕霉素的藥物可有效延長小鼠壽命,，該藥物是通過抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性來發(fā)揮作用,。
這一發(fā)現(xiàn)有力地證明，藥物的確可以延長哺乳動(dòng)物的壽命,，使人們對(duì)mTOR在衰老過程中的作用充滿了興趣,。這一發(fā)現(xiàn)還引起人們思考：為什么通過抑制mTOR，使細(xì)胞生長及復(fù)制受到抑制,，就可以延長壽命,？
弄清楚這個(gè)問題，有助于研發(fā)出更好預(yù)防阿爾茨海默病,、癌癥,、心衰等老年疾病的藥物，并有可能延長人類壽命,。
