美國簽署新處方藥使用者費用法案
推動FDA改革
經(jīng)過數(shù)月的廣泛討論以及隨后的立法者之間的緊密磋商,，美國眾議院和參議院日前通過了《2012年美國食品和藥物管理局安全及創(chuàng)新法案》（FDASIA）,，即第V期《處方藥使用者費用法案》（PDUFA V）。
在兩黨的廣泛支持下,，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署FDASIA,。產(chǎn)業(yè)界對此項法律表示廣泛的歡迎，認為在以下幾方面有重大改進：1.FDASIA授權(quán)FDA以使用者費用方式向企業(yè)收取60億美元來補充FDA預(yù)算,，用于支持其加快醫(yī)療產(chǎn)品和器械的審查,；2.將FDA的審查范圍擴展到生物仿制藥，使FDA有權(quán)開展生物仿制藥審查并批準其上市,；3.提出FDA通過增加透明度,、科學(xué)對話、推進監(jiān)管科學(xué)和強化上市后審查等方法,，加強對創(chuàng)新型新療法的開發(fā)和審查,；4.改進FDA的快速審批通道；5.提出促進孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)的多項條款,，包括出資培訓(xùn)此類藥物的審查人員以及支持優(yōu)先審查孤兒藥,；6.包含有關(guān)藥物遺傳學(xué)和生物標記物開發(fā)療法的規(guī)定。
但也有一些人員提出如下質(zhì)疑：1.新法律只是授權(quán)FDA向一個“風(fēng)險利益網(wǎng)絡(luò)”努力發(fā)展,，但沒有設(shè)置具體的完成日期,，其他比較具有挑戰(zhàn)性的條款也是如此,；2.孤兒藥相關(guān)條款未來實施情況留有疑問，而要實現(xiàn)該類產(chǎn)品的加快開發(fā)和審查,，前提是FDA對這類產(chǎn)品的風(fēng)險利益分析更加透明,，這樣才能保證FDA對藥物的監(jiān)管決策更科學(xué)和具有可預(yù)測性。
?。ㄍ跣±恚?
基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：
打開通向表觀遺傳學(xué)靶點的大門
表觀遺傳學(xué)調(diào)控是一個動態(tài),、可逆的形成正常或疾病狀態(tài)的細胞表型的過程,。在分子水平,，表觀遺傳調(diào)控包括各個層次的DNA和含有DNA的蛋白（如組蛋白）的共價修飾。通過組蛋白乙?；图谆瘉斫閷?dǎo)表觀遺傳學(xué)信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白家族,，包括組蛋白脫乙酰基酶,、蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,、賴氨酸脫甲基酶等。這些蛋白家族成為新興的潛在藥物靶點,。
組蛋白脫甲基酶的jumonji（JMJ）家族都參與了發(fā)育過程的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,。然而，由于缺乏jumonji組蛋白脫甲基酶的選擇抑制因子而阻礙了該領(lǐng)域的發(fā)展,。前不久,，有科學(xué)家使用基于結(jié)構(gòu)的方法構(gòu)建了H3K27me3（組蛋白3上的三甲基賴氨酸27）脫甲基的首個特定的小分子抑制劑，打開了通向表觀遺傳學(xué)靶點的大門,。
jumonji結(jié)構(gòu)域3（JMJD3）對H3K27me3有高度特異性,。為進一步研究其原因，研究人員首先確定了在輔助因子類似物存在的情況下,，JMJD3與組蛋白肽鏈復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)特定的組蛋白肽殘基對JMJD3的特異性和識別是至關(guān)重要的。研究人員進一步發(fā)現(xiàn),，為了形成復(fù)合物,，H3肽鏈的R26殘基直接與JMJD3的氨基酸殘基E1244和D1333結(jié)合，其中H3的P30殘基對于脫甲基酶的活性至關(guān)重要,，JMJD3的氨基酸殘基E1244,、R1246、D1333和P1388對底物識別是至關(guān)重要的,。
利用對這些結(jié)構(gòu)的認識,，研究人員優(yōu)化了一系列從葛蘭素史克公司化合物庫中篩選出來的弱活性線索分子，其中的先導(dǎo)化合物之一是GSK-J1與人類JMJD3共結(jié)晶,。這表明,，GSK-J1與催化性金屬之間的二齒相互作用對于酶抑制是至關(guān)重要的,，GSK-J1具有新的參與金屬陽離子運動的結(jié)合機制。
進一步的研究表明,，GSK-J1對于JMJD3和JMJ家族的UTX（X染色體上廣泛轉(zhuǎn)錄的三四氨基酸重復(fù)基因）是有選擇性的,，可以有選擇性地結(jié)合整個細胞內(nèi)的全長JMJD3和UTX，而且不抑制其他染色質(zhì)修飾酶或蛋白激酶,。
由于GSK-J1高極性的羧基限制其細胞通透性,，研究人員設(shè)計了一個也具有細胞活性的乙基酯前體藥物（稱為GSK-J4），用GSK-J4來探測H3K27me3脫甲基的結(jié)果,。在人原發(fā)性巨噬細胞中,，GSK-J4抑制脂多糖誘導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生，包括促炎性腫瘤壞死因子（TNF）,。此外,，GSK-J4阻止了脂多糖誘導(dǎo)的與TNG的轉(zhuǎn)錄起點相關(guān)的H3K27me3丟失，阻止RNA聚合酶II的召集,。最終，GSK-J4阻止了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的巨噬細胞產(chǎn)生TNF,。GSK-J1和GSK-J4等H3K27脫甲基酶的抑制劑可以成為潛在的候選新藥,。（熊燕）
歐盟擬改革臨床試驗管理體系
復(fù)興臨床研究競爭力
歐盟擬對現(xiàn)行的臨床試驗管理體系進行深入改革，實施新的臨床試驗管理法規(guī),，以取代備受指責(zé)的現(xiàn)有歐盟臨床試驗指令,。
歐盟現(xiàn)行的臨床試驗指令誕生于2000年，并被賦予一個重大使命：對所有歐盟成員國的臨床研究進行統(tǒng)一規(guī)范,。但結(jié)果證明,，現(xiàn)行的臨床試驗指令未達到預(yù)期目標，而醫(yī)學(xué)研究人員對其所產(chǎn)生的負面影響已抱怨數(shù)年之久,。歐盟委員會已經(jīng)推出臨床試驗管理改革計劃,。來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的研究人員對這項計劃表示歡迎，但指出需要重點解決那些可能阻礙歐盟臨床試驗復(fù)興的關(guān)鍵細節(jié),。
多項研究證實,，現(xiàn)有的臨床試驗指令不僅沒有統(tǒng)一協(xié)調(diào)歐盟成員國的臨床試驗管理，還帶來了令人窒息的官僚主義,，并誤導(dǎo)人們,，使他們認為歐盟并不是一個進行臨床試驗的理想地方，具體表現(xiàn)在：1.目前的臨床試驗管理體系需要大量的文書工作,，給跨國臨床試驗帶來困難,，延長了試驗的啟動并增加了額外費用，由此導(dǎo)致英國的新啟動臨床試驗數(shù)量逐年下降,，2007~2011年,，在歐盟開展的臨床試驗數(shù)量減少了25％,。2.在現(xiàn)行制度下，研究人員必須分別向臨床試驗所在的各會員國提交申請,，由于不同國家評估臨床申請的步調(diào)不同,，往往導(dǎo)致臨床試驗延誤。
針對第二個問題,，歐盟草擬的新臨床試驗管理法規(guī)提出,，建立一個統(tǒng)一的門戶網(wǎng)站，允許在多個歐盟成員國內(nèi)通過該網(wǎng)站一次性提交臨床試驗申請,。新的一站式申請?zhí)峤粚⑹箍鐕R床試驗更容易啟動,，這在開發(fā)孤兒藥時顯得尤其重要，因為要獲得足夠的受試者數(shù)量,，需要在許多國家進行志愿者招募,。
此外，盡管對新的臨床試驗法規(guī)持普遍的樂觀態(tài)度,，但評論家仍有如下?lián)鷳n：1.歐盟委員會將直接建立集中的申請?zhí)峤幌到y(tǒng)并對其進行維護運行,，而不是委托給歐洲藥品管理局，這可能導(dǎo)致成本上升,、體系更加復(fù)雜,；2.新法規(guī)允許臨床試驗申辦者選擇具體由哪個國家來主導(dǎo)其臨床試驗申請評價，這可能會導(dǎo)致一些權(quán)威機構(gòu)負擔(dān)過重,；3.歐盟重塑臨床試驗監(jiān)管應(yīng)該有更加長遠的目標,，應(yīng)將目前的臨床試驗申請的科學(xué)問題與倫理問題分開審查（兩個系統(tǒng)）合起來，實施綜合的評價過程,，目前荷蘭已在實施,。
新的臨床試驗法規(guī)需要獲得歐盟各成員國政府和歐洲議會的批準，預(yù)計在2014年前完成,，并在2016年之前得以實施,。（王小理）
美學(xué)生發(fā)明檢測
水質(zhì)污染的低成本傳感器
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（2009年）統(tǒng)計，全球每年約有150萬兒童死于腹瀉,，該病已成為五歲以下兒童死亡的第二大原因,。亞利桑那州立大學(xué)的本科生組成的科研小組正致力于開發(fā)一種低成本的生物傳感器——檢測飲用水污染的設(shè)備。這項研究也是該研究小組參加2012年國際基因工程機器（IGEM）大賽的參賽項目,。
研究小組旨在創(chuàng)造一個用戶友好的基于DNA的生物傳感器,。這種低成本的設(shè)備適合發(fā)展中國家的實地應(yīng)用。它能檢測飲用水中的主要病原體,，如志賀氏菌,、沙門氏菌和大腸桿菌，確定水源是否達到安全飲用的水平。
該小組的生物傳感器有兩大設(shè)計頗具亮點,。首先是根據(jù)各類病原體不同的DNA,，構(gòu)建與選取的一段病原體DNA序列匹配的互補序列。研究人員將從水中提取細菌樣本的DNA,，并檢測它是否與已知的DNA探針互補,。如果互補探針會變色，說明水樣已被污染,。
第二個設(shè)計亮點是利用細菌的細胞膜進行檢測,。在利用該設(shè)備檢測水質(zhì)時，如果某些蛋白質(zhì)附著在細菌細胞膜上,，樣品就變成藍色,，說明取樣的水源被病原體污染，不能飲用,。與之前相比,，這種設(shè)計的優(yōu)勢在于生產(chǎn)探針和進行酶鏈式反應(yīng)的成本都十分低廉。（丁陳君）
《中國科學(xué)報》 (2012-09-27 A2 國際)
推動FDA改革
經(jīng)過數(shù)月的廣泛討論以及隨后的立法者之間的緊密磋商,，美國眾議院和參議院日前通過了《2012年美國食品和藥物管理局安全及創(chuàng)新法案》（FDASIA）,，即第V期《處方藥使用者費用法案》（PDUFA V）。
在兩黨的廣泛支持下,，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署FDASIA,。產(chǎn)業(yè)界對此項法律表示廣泛的歡迎，認為在以下幾方面有重大改進：1.FDASIA授權(quán)FDA以使用者費用方式向企業(yè)收取60億美元來補充FDA預(yù)算,，用于支持其加快醫(yī)療產(chǎn)品和器械的審查,；2.將FDA的審查范圍擴展到生物仿制藥，使FDA有權(quán)開展生物仿制藥審查并批準其上市,；3.提出FDA通過增加透明度,、科學(xué)對話、推進監(jiān)管科學(xué)和強化上市后審查等方法,，加強對創(chuàng)新型新療法的開發(fā)和審查,；4.改進FDA的快速審批通道；5.提出促進孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)的多項條款,，包括出資培訓(xùn)此類藥物的審查人員以及支持優(yōu)先審查孤兒藥,；6.包含有關(guān)藥物遺傳學(xué)和生物標記物開發(fā)療法的規(guī)定。
但也有一些人員提出如下質(zhì)疑：1.新法律只是授權(quán)FDA向一個“風(fēng)險利益網(wǎng)絡(luò)”努力發(fā)展,，但沒有設(shè)置具體的完成日期,，其他比較具有挑戰(zhàn)性的條款也是如此,；2.孤兒藥相關(guān)條款未來實施情況留有疑問，而要實現(xiàn)該類產(chǎn)品的加快開發(fā)和審查,，前提是FDA對這類產(chǎn)品的風(fēng)險利益分析更加透明,，這樣才能保證FDA對藥物的監(jiān)管決策更科學(xué)和具有可預(yù)測性。
?。ㄍ跣±恚?
基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：
打開通向表觀遺傳學(xué)靶點的大門
表觀遺傳學(xué)調(diào)控是一個動態(tài),、可逆的形成正常或疾病狀態(tài)的細胞表型的過程,。在分子水平,，表觀遺傳調(diào)控包括各個層次的DNA和含有DNA的蛋白（如組蛋白）的共價修飾。通過組蛋白乙?；图谆瘉斫閷?dǎo)表觀遺傳學(xué)信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白家族,，包括組蛋白脫乙酰基酶,、蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,、賴氨酸脫甲基酶等。這些蛋白家族成為新興的潛在藥物靶點,。
組蛋白脫甲基酶的jumonji（JMJ）家族都參與了發(fā)育過程的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,。然而，由于缺乏jumonji組蛋白脫甲基酶的選擇抑制因子而阻礙了該領(lǐng)域的發(fā)展,。前不久,，有科學(xué)家使用基于結(jié)構(gòu)的方法構(gòu)建了H3K27me3（組蛋白3上的三甲基賴氨酸27）脫甲基的首個特定的小分子抑制劑，打開了通向表觀遺傳學(xué)靶點的大門,。
jumonji結(jié)構(gòu)域3（JMJD3）對H3K27me3有高度特異性,。為進一步研究其原因，研究人員首先確定了在輔助因子類似物存在的情況下,，JMJD3與組蛋白肽鏈復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)特定的組蛋白肽殘基對JMJD3的特異性和識別是至關(guān)重要的。研究人員進一步發(fā)現(xiàn),，為了形成復(fù)合物,，H3肽鏈的R26殘基直接與JMJD3的氨基酸殘基E1244和D1333結(jié)合，其中H3的P30殘基對于脫甲基酶的活性至關(guān)重要,，JMJD3的氨基酸殘基E1244,、R1246、D1333和P1388對底物識別是至關(guān)重要的,。
利用對這些結(jié)構(gòu)的認識,，研究人員優(yōu)化了一系列從葛蘭素史克公司化合物庫中篩選出來的弱活性線索分子，其中的先導(dǎo)化合物之一是GSK-J1與人類JMJD3共結(jié)晶,。這表明,，GSK-J1與催化性金屬之間的二齒相互作用對于酶抑制是至關(guān)重要的,，GSK-J1具有新的參與金屬陽離子運動的結(jié)合機制。
進一步的研究表明,，GSK-J1對于JMJD3和JMJ家族的UTX（X染色體上廣泛轉(zhuǎn)錄的三四氨基酸重復(fù)基因）是有選擇性的,，可以有選擇性地結(jié)合整個細胞內(nèi)的全長JMJD3和UTX，而且不抑制其他染色質(zhì)修飾酶或蛋白激酶,。
由于GSK-J1高極性的羧基限制其細胞通透性,，研究人員設(shè)計了一個也具有細胞活性的乙基酯前體藥物（稱為GSK-J4），用GSK-J4來探測H3K27me3脫甲基的結(jié)果,。在人原發(fā)性巨噬細胞中,，GSK-J4抑制脂多糖誘導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生，包括促炎性腫瘤壞死因子（TNF）,。此外,，GSK-J4阻止了脂多糖誘導(dǎo)的與TNG的轉(zhuǎn)錄起點相關(guān)的H3K27me3丟失，阻止RNA聚合酶II的召集,。最終，GSK-J4阻止了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的巨噬細胞產(chǎn)生TNF,。GSK-J1和GSK-J4等H3K27脫甲基酶的抑制劑可以成為潛在的候選新藥,。（熊燕）
歐盟擬改革臨床試驗管理體系
復(fù)興臨床研究競爭力
歐盟擬對現(xiàn)行的臨床試驗管理體系進行深入改革，實施新的臨床試驗管理法規(guī),，以取代備受指責(zé)的現(xiàn)有歐盟臨床試驗指令,。
歐盟現(xiàn)行的臨床試驗指令誕生于2000年，并被賦予一個重大使命：對所有歐盟成員國的臨床研究進行統(tǒng)一規(guī)范,。但結(jié)果證明,，現(xiàn)行的臨床試驗指令未達到預(yù)期目標，而醫(yī)學(xué)研究人員對其所產(chǎn)生的負面影響已抱怨數(shù)年之久,。歐盟委員會已經(jīng)推出臨床試驗管理改革計劃,。來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的研究人員對這項計劃表示歡迎，但指出需要重點解決那些可能阻礙歐盟臨床試驗復(fù)興的關(guān)鍵細節(jié),。
多項研究證實,，現(xiàn)有的臨床試驗指令不僅沒有統(tǒng)一協(xié)調(diào)歐盟成員國的臨床試驗管理，還帶來了令人窒息的官僚主義,，并誤導(dǎo)人們,，使他們認為歐盟并不是一個進行臨床試驗的理想地方，具體表現(xiàn)在：1.目前的臨床試驗管理體系需要大量的文書工作,，給跨國臨床試驗帶來困難,，延長了試驗的啟動并增加了額外費用，由此導(dǎo)致英國的新啟動臨床試驗數(shù)量逐年下降,，2007~2011年,，在歐盟開展的臨床試驗數(shù)量減少了25％,。2.在現(xiàn)行制度下，研究人員必須分別向臨床試驗所在的各會員國提交申請,，由于不同國家評估臨床申請的步調(diào)不同,，往往導(dǎo)致臨床試驗延誤。
針對第二個問題,，歐盟草擬的新臨床試驗管理法規(guī)提出,，建立一個統(tǒng)一的門戶網(wǎng)站，允許在多個歐盟成員國內(nèi)通過該網(wǎng)站一次性提交臨床試驗申請,。新的一站式申請?zhí)峤粚⑹箍鐕R床試驗更容易啟動,，這在開發(fā)孤兒藥時顯得尤其重要，因為要獲得足夠的受試者數(shù)量,，需要在許多國家進行志愿者招募,。
此外，盡管對新的臨床試驗法規(guī)持普遍的樂觀態(tài)度,，但評論家仍有如下?lián)鷳n：1.歐盟委員會將直接建立集中的申請?zhí)峤幌到y(tǒng)并對其進行維護運行,，而不是委托給歐洲藥品管理局，這可能導(dǎo)致成本上升,、體系更加復(fù)雜,；2.新法規(guī)允許臨床試驗申辦者選擇具體由哪個國家來主導(dǎo)其臨床試驗申請評價，這可能會導(dǎo)致一些權(quán)威機構(gòu)負擔(dān)過重,；3.歐盟重塑臨床試驗監(jiān)管應(yīng)該有更加長遠的目標,，應(yīng)將目前的臨床試驗申請的科學(xué)問題與倫理問題分開審查（兩個系統(tǒng)）合起來，實施綜合的評價過程,，目前荷蘭已在實施,。
新的臨床試驗法規(guī)需要獲得歐盟各成員國政府和歐洲議會的批準，預(yù)計在2014年前完成,，并在2016年之前得以實施,。（王小理）
美學(xué)生發(fā)明檢測
水質(zhì)污染的低成本傳感器
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（2009年）統(tǒng)計，全球每年約有150萬兒童死于腹瀉,，該病已成為五歲以下兒童死亡的第二大原因,。亞利桑那州立大學(xué)的本科生組成的科研小組正致力于開發(fā)一種低成本的生物傳感器——檢測飲用水污染的設(shè)備。這項研究也是該研究小組參加2012年國際基因工程機器（IGEM）大賽的參賽項目,。
研究小組旨在創(chuàng)造一個用戶友好的基于DNA的生物傳感器,。這種低成本的設(shè)備適合發(fā)展中國家的實地應(yīng)用。它能檢測飲用水中的主要病原體,，如志賀氏菌,、沙門氏菌和大腸桿菌，確定水源是否達到安全飲用的水平。
該小組的生物傳感器有兩大設(shè)計頗具亮點,。首先是根據(jù)各類病原體不同的DNA,，構(gòu)建與選取的一段病原體DNA序列匹配的互補序列。研究人員將從水中提取細菌樣本的DNA,，并檢測它是否與已知的DNA探針互補,。如果互補探針會變色，說明水樣已被污染,。
第二個設(shè)計亮點是利用細菌的細胞膜進行檢測,。在利用該設(shè)備檢測水質(zhì)時，如果某些蛋白質(zhì)附著在細菌細胞膜上,，樣品就變成藍色,，說明取樣的水源被病原體污染，不能飲用,。與之前相比,，這種設(shè)計的優(yōu)勢在于生產(chǎn)探針和進行酶鏈式反應(yīng)的成本都十分低廉。（丁陳君）
《中國科學(xué)報》 (2012-09-27 A2 國際)
