從20世紀(jì)中葉至今,，遺傳學(xué)可謂生命科學(xué)中發(fā)展#!快的學(xué)科之一,。“人類與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”則是遺傳學(xué)的核心所在。剛剛過去的半個世紀(jì)里,，得益于夏家輝院士等人的努力,，我國“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”從無到有，并逐漸在國際舞臺引領(lǐng)潮流,。
有評論認(rèn)為,，我國積累的遺傳學(xué)研究成果，將利于我國生命科學(xué)領(lǐng)域在21世紀(jì)頭幾十年內(nèi)取得突破,，最終在關(guān)系國家經(jīng)濟(jì)命脈和安全的生物高技術(shù)領(lǐng)域斬獲更多的創(chuàng)新成果,。
科研之外，夏家輝院士還不忘把醫(yī)學(xué)遺傳病學(xué)研究與產(chǎn)前診斷相結(jié)合,，將政府,、醫(yī)院、產(chǎn)業(yè)三股力量擰成一股繩,，傾力推進(jìn)我國婦幼保健體系建設(shè),。2016年4月，健康界抵達(dá)湖南長沙,，了解夏家輝院士在我國“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”發(fā)展史上的醫(yī)路歷程,。
科研創(chuàng)多個“世界#$”
夏家輝，湖南省桃江縣人,，1937年出生,，1961年畢業(yè)于湖南師范學(xué)院生物系本科。1972年,，他頂住各種壓力,，從學(xué)校廢品庫撿了一臺舊冰箱、一臺舊烤箱,、一臺壞離心機(jī)和一個培養(yǎng)皿,，著手“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”研究。
業(yè)內(nèi)人士都知道,，夏家輝是全球#!早將人類染色體顯帶技術(shù)應(yīng)用于腫瘤病因?qū)W研究的學(xué)者之一,。1972年，他率先在我國研究人類顯帶染色體顯帶技術(shù),；1973年,，在世界上首創(chuàng)75℃染色體顯帶技術(shù)烤片法；1975年,，發(fā)現(xiàn)一條鼻咽癌標(biāo)記染色體t（1；3）（q44,；p11）,；1981年，在世界上#!早將人類睪丸決定基因（TDF）定位于Yp11.32帶；1985年,，在我國率先開展遺傳資源的收集,、保藏與利用；1996年,，在國際上首創(chuàng)利用國際人類基因組EST數(shù)據(jù),，采用“基因家族候選疾病基因計算機(jī)克隆”技術(shù)克隆致病基因的方法；1998年,，成功克隆人類耳聾疾病基因（GJB3）,，論文發(fā)表在《Nature Genetics》，實(shí)現(xiàn)我國克隆遺傳病致病基因零的突破,。1999年10月,，科技部將神經(jīng)性耳聾疾病基因（GJB3）的研究成果列為中國基礎(chǔ)研究五十年（1949-1999年）“理論建樹的25項(xiàng)成果之一”。
夏家輝院士創(chuàng)建的“中國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”,，2001年在國家組織的生命科學(xué)領(lǐng)域33個國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和23個部門開放實(shí)驗(yàn)室評估中,，被評為六個“優(yōu)秀類實(shí)驗(yàn)室”之一。該醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在國際上#!早完成兩種皮膚病和一種耳聾遺傳病的基因定位,，克隆了與遺傳病相關(guān)的基因17個,，已在GeneBank登錄，特別在于1998年克隆遺傳性神經(jīng)性高頻性耳聾疾病相關(guān)基因,，實(shí)現(xiàn)在我國本土上克隆遺傳病致病基因零的突破,，被評為當(dāng)年“中國十大科技新聞”#&，科技部官員和相關(guān)專家對其給予高度評價,。
夏家輝院士及其團(tuán)隊(duì)成員鄔玲仟教授,、梁德生教授等兩代人，從1963年特別是自1972年至今,，50年來一直引領(lǐng)著我國“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”學(xué)科的建設(shè)與發(fā)展,，使我國“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”學(xué)科從“創(chuàng)建”、“追趕”到在遺傳病產(chǎn)前檢測和診斷領(lǐng)域“超越”國際水平,。最后,，還取得“臨床醫(yī)學(xué)”各學(xué)科的共識，推動國家衛(wèi)生計生委等七部委聯(lián)合發(fā)文,，在我國“臨床醫(yī)學(xué)”中設(shè)立“醫(yī)學(xué)遺傳科”,。成立了中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會，鄔玲仟,、梁德生分別擔(dān)任了第一屆會長,、副會長。
光榮背后的拼搏
1972年,，夏家輝院士冒著風(fēng)險,，在極其艱苦的條件下恢復(fù)“人類與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”研究。
1984年，在接到原衛(wèi)生部的通知后,，他開始籌建“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”,。經(jīng)歷長時間的考察，他得出結(jié)論：在細(xì)胞遺傳學(xué)方面,，自己帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)已處于國際前沿,，但在分子遺傳學(xué)研究方面至少落后國外10年；要趕超,，首先應(yīng)在方法學(xué)上有創(chuàng)新,；實(shí)驗(yàn)室要在國際上占有一席之地，就必須在國際前沿#!活躍的分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域開展研究工作,，并在國際一流雜志發(fā)表文章,。
那時，我國在遺傳病的疾病基因研究方面基礎(chǔ)尚弱,。面對國際“人類基因組項(xiàng)目”的實(shí)施,，每年近百個人類遺傳病的疾病基因被克隆，而我國占世界人口的1/5,，是醫(yī)療保健大國,，卻沒有拿到一個遺傳病的疾病基因。因此,，“搶疾病基因”成為夏家輝等人重點(diǎn)關(guān)注的話題,。
然而，這一路并不順利,。
1986年,，夏家輝提出將美國Kary B.Mullis發(fā)現(xiàn)的PCR技術(shù)與他1980年代初建立的染色體顯微切割技術(shù)相結(jié)合，建立定點(diǎn)克隆基因技術(shù),。隨后,，他與團(tuán)隊(duì)成員使用該技術(shù)先后開展睪丸決定基因（TDF）、遺傳性多發(fā)性外生性骨疣病的疾病基因克?。‥XT）,。經(jīng)過近5年的努力，團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文20余篇,，研究成果獲得國內(nèi)多方認(rèn)可,。在整個過程中，團(tuán)隊(duì)遭遇了多次挫折,，但夏家輝等人不屈不饒,、大膽創(chuàng)新，最終在基因克隆領(lǐng)域?yàn)槲覈〉昧蓑溔顺煽儭?/p>
1990年,，當(dāng)夏家輝等人用顯微切割,、PCR,、微克隆技術(shù)構(gòu)建好Yp11.32帶的DNA文庫，克隆睪丸決定基因時,，哈佛大學(xué)的一位教授宣布已克隆這個基因。
有鑒于此,，1991年秋,，夏家輝決定將家系收集與基因克隆工作轉(zhuǎn)到外生性骨疣病的基因克隆。從1991年9月至1995年10月的整整4年,，夏家輝率領(lǐng)實(shí)驗(yàn)室20多位研究生和技術(shù)人員,，以“吃住都在實(shí)驗(yàn)室”的高強(qiáng)度狀態(tài)，攻克實(shí)驗(yàn)中的難題,。不巧的是,，《Nature Genetics》在1995年刊發(fā)論文，EXT1疾病基因已被美國研究人員克隆,。
第三次,。由于EXT病涉及8號、11號,、19號染色體上的三個基因,，夏家輝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)立即轉(zhuǎn)向克隆位于11號染色體的EXT2基因。然而,，命運(yùn)跟前兩次類似,。
跨過數(shù)次失敗之后，事情終于有了轉(zhuǎn)機(jī),。
夏家輝果斷放棄以顯微鏡切割,、PCR技術(shù)為主的策略，決定另辟蹊徑,。經(jīng)過近半年的摸索,，終于在1996年7月成功建立“基因家族——候選疾病基因克隆”新方法。1998年3月,，夏家輝率領(lǐng)唐北沙,、夏昆等人克隆了間隙連接蛋白β-3基因（GJB3），并用染色體原位雜交技術(shù)將其定位在1號染色體短臂上,。
隨后,，他們對實(shí)驗(yàn)室收集的42個相關(guān)疾病家系進(jìn)行突變檢測。同年,，終于從浙江和湖南兩個神經(jīng)性耳聾家系中發(fā)現(xiàn)該基因突變,，從而確定GJB3是決定人類遺傳性神經(jīng)性高頻性耳聾的疾病基因。這項(xiàng)成果不僅發(fā)表于當(dāng)年的《Nature Genetics》,，國際權(quán)威著作OMIM Home還立即作了收錄,。
2000年3月27日,，夏家輝在一次業(yè)內(nèi)會議上作題為“基礎(chǔ)研究要爭世界#$”的報告中說到，“這是我國本土克隆的#$個遺傳疾病基因,，是我國克隆遺傳病疾病基因零的突破,。經(jīng)過1972年至1998年26年的追求，我終于第一次圓了沖出亞洲,、走向世界的夢想,。我深知#$步的艱難，但我更知道繼續(xù)前進(jìn)的重要,?！?/p>
報告結(jié)束后，時任科技部部長朱麗蘭評價：夏家輝院士和他的學(xué)生們歷盡坎坷……他們對從事的科學(xué)事業(yè)的熱愛和癡迷,，使他們不畏失敗,，以矢志不渝的精神做出了世界一流的成就。
回憶往事時,，夏家輝的學(xué)生,、現(xiàn)任中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室#$功能實(shí)驗(yàn)室主任龍志高唏噓不已：“在1991年那次實(shí)驗(yàn)遭遇困難期間，夏院士每天晚上睡在實(shí)驗(yàn)室沙發(fā)上,，沒日沒夜地開展科研,，短短三周內(nèi)找到了問題的關(guān)鍵，更換了新的ATP試劑,，解決了試驗(yàn)中存在的問題”,。
與此同時，夏昆,、鄔玲仟,、梁德生、潘乾,、唐北沙等弟子們深情地回憶起夏家輝做科研的一個個細(xì)節(jié),，折射出他對科研的認(rèn)真態(tài)度和科研的艱辛。他們介紹說：“所有來實(shí)驗(yàn)室訪問的國內(nèi)外學(xué)者,，在實(shí)驗(yàn)室的檔案室里,，看到他從1972年以來從事科研的原始資料，一本本發(fā)黃的科研記錄本上,，寫滿顏色斑駁的字,；一張張玻片，留下各種染色體的不同核型及來源,；一件件標(biāo)本,，無不為真實(shí)記錄當(dāng)時夏院士科研中的艱辛歷程而感動與敬意?！?。
開創(chuàng)遺傳病診斷與產(chǎn)前診斷的新時代
《中國出生缺陷防治報告（2012）》數(shù)據(jù)顯示,，我國是出生缺陷高發(fā)國家，出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%,，每年新增出生缺陷病例高達(dá)90萬例,，我國每年因出生缺陷造成的經(jīng)濟(jì)損失超過200億元。遺傳病的研究,、診斷,、篩查、產(chǎn)前診斷,、終止妊娠，以及技術(shù)推廣與相關(guān)立法,，是阻止患兒出生和提高人口素質(zhì)#!有效的方法,。
針對“疑難遺傳病”的檢測需求，夏家輝院士及其帶領(lǐng)的以鄔玲仟教授,、梁德生教授為核心的團(tuán)隊(duì),，在服務(wù)患者的同時，不斷創(chuàng)新檢測技術(shù),，在已有染色體顯帶技術(shù),、DNA分析技術(shù)的基礎(chǔ)上，引進(jìn),、創(chuàng)新國際上#!新的微陣列技術(shù)（SNP array）,，創(chuàng)建了以“染色體、DNA分子測序數(shù)據(jù)”的“聚類分析軟件”為核心的,、能一次性完成“染色體病”,、“基因組病”、部分“單基因病的診斷和產(chǎn)前診斷的高技術(shù)平臺,，開啟了利用高技術(shù)開創(chuàng)遺傳病診斷與產(chǎn)前診斷的新時代,。
對于新技術(shù)的引進(jìn)和創(chuàng)新，“如果不能創(chuàng)新,，不去創(chuàng)新,，學(xué)科就沒有生命力，更談不上屹立于世界科技之林”,，“唯有創(chuàng)新才有出路”,，夏家輝院士是這樣說的，他們團(tuán)隊(duì)也是這樣做的,。
無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測（NIPT）,，一個與西方發(fā)達(dá)國家處于同一起跑線甚至有所超越的胎兒染色體疾病檢測技術(shù)，在其發(fā)展歷史上,，夏院士及其帶領(lǐng)的鄔玲仟教授等人,，留下了濃墨重彩的一筆,。
2003年以來，夏家輝院士一直認(rèn)為國外向我國推行的“唐篩”技術(shù)存在高假陽性率和假陰性率,，其根本原因是沒有直接檢測相關(guān)染色體DNA的含量,，采用的相關(guān)檢測指標(biāo)不符合染色體劑量效應(yīng)的理論。經(jīng)與鄔玲仟,、梁德生討論,，決定研究并建立一種抽取孕婦外周血直接檢測胎兒染色體DNA含量的、能準(zhǔn)確地檢測出胎兒遺傳病的方法,。夏院士把這個任務(wù)交給了鄔玲仟和梁德生,。
無獨(dú)有偶，2007年,，作為新一代測序技術(shù)研發(fā)參與人,、貝瑞和康創(chuàng)始人的周代星，向夏家輝院士提出了開展“新一代測序技術(shù)（高通量DNA測序）的非侵入性產(chǎn)前染色體非整倍體綜合征檢測技術(shù)”的研發(fā),，夏院士在聽取了周代星介紹的NIPT數(shù)學(xué)模型及前期與香港中文大學(xué)盧煜明（Dennis Lo）教授合作開展的NIPT實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證結(jié)果后,，非常興奮，當(dāng)時就與周代星一拍即合,，確認(rèn)NIPT作為共同的研究方向,，實(shí)驗(yàn)室由鄔玲仟、梁德生牽頭立即開始收集臨床樣本開展回顧性雙盲試驗(yàn),。夏家輝院士當(dāng)時還跟周代星打趣道：“做不好臨床試驗(yàn),，就別來見我?！边@就是夏家輝院士,，眼光遠(yuǎn)大，敢為天下先,，耿直的話語背后,，是一顆讓遺傳病患者及家屬得到國內(nèi)一流、國際水平的,、#!直接,、#!有實(shí)效的科技服務(wù)的赤子之心。
該臨床試驗(yàn)于2011年7月8日結(jié)束,，共完成412例孕婦外周血胎兒游離DNA的檢測,，是國內(nèi)首次涵蓋21號（唐氏綜合征）、18號（愛德華氏綜合征）和13號（帕陶氏綜合征）三大染色體疾病的檢測,。試驗(yàn)結(jié)果顯示,，NIPT準(zhǔn)確率高達(dá)100%，是目前國際上已公布的#!好臨床試驗(yàn)結(jié)果之一,。夏院士極其高興地評價說：你們（指鄔玲仟,、周代星,、梁德生、高揚(yáng)等人）的這一合作研究成果,，使我國走在了國際前沿#!活躍的分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域,。
好技術(shù)就要服務(wù)于臨床。在夏家輝院士的推動下,，由湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院臨床遺傳學(xué)首席科學(xué)家鄔玲仟牽頭申請，2011年12月經(jīng)湖南省衛(wèi)生廳組織專家鑒定,，通過并批準(zhǔn)將NIPT應(yīng)用于染色體非整倍體綜合征的臨床產(chǎn)前檢測,，湖南家輝遺傳專科醫(yī)院在國內(nèi)率先推出了“新一代測序技術(shù)的非侵入性產(chǎn)前染色體非整倍體綜合征檢測技術(shù)”,，為國內(nèi)產(chǎn)前檢測領(lǐng)域帶來了新的曙光,。
2012年1月至2014年12月，湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院鄔玲仟、梁德生與周代星,、高揚(yáng)管理下的北京貝瑞和康生物技術(shù)有限公司,，根據(jù)合作協(xié)議采用非侵入性產(chǎn)前染色體非整倍體綜合征檢測高技術(shù)平臺，完成來自全國的283012例高危孕婦的產(chǎn)前檢測,，阻止了3565例患兒出生（檢出率約1.3%）,，同時，給受檢孕婦及其家庭成員解除由于血清學(xué)篩查技術(shù)的高假陽性,、假陰性帶來的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。
2014年12月22日，經(jīng)國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局批準(zhǔn),，湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院采用高通量基因測序技術(shù)，同時開展遺傳病診斷專業(yè),、產(chǎn)前篩查與診斷專業(yè),、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷專業(yè)的#$批試點(diǎn)單位。
2014年,，我國重啟重大出生缺陷和遺傳病項(xiàng)目,，凸顯我國在出生缺陷防控上的決心。繼貝瑞和康與香港中文大學(xué)創(chuàng)立的雅士能基因科技有限公司在香港推出NIPT-Plus項(xiàng)目后,，2015年底,，湖南家輝遺傳專科醫(yī)院與貝瑞和康共同開發(fā)的NIPT-Plus項(xiàng)目技術(shù)備案申請獲得湖南省衛(wèi)計委的批復(fù),。
推動遺傳病篩查與產(chǎn)前診斷網(wǎng)建設(shè)
2007年2月1日,，夏家輝院士根據(jù)家庭是構(gòu)建社會主義和諧社會和建設(shè)社會主義新農(nóng)村的細(xì)胞,，一個健康的孩子是建立家庭成員之間的親情紐帶的認(rèn)識，針對我國在遺傳病診斷方面由于松散無序,、診斷水平低,、病人得不到科學(xué)診治，在遺傳病診斷與產(chǎn)前診斷門診中,，患者輾轉(zhuǎn)求醫(yī),，因病致貧、因病返貧甚至傾家蕩產(chǎn)的現(xiàn)狀,，直接向國家領(lǐng)導(dǎo)人呈報信件,，建議在國家863計劃中開展“多發(fā)嚴(yán)重致愚、致殘和致死性疑難遺傳病診斷高技術(shù)平臺,、規(guī)劃體系及國家網(wǎng)絡(luò)”的研究,，使遺傳病患者一次性就診就能得到國內(nèi)一流、國際水平的,、#!直接有實(shí)效的科技服務(wù),。當(dāng)年2月28日，國家領(lǐng)導(dǎo)人作了批示,。
2010年,，得益于湖南省衛(wèi)生廳的支持，夏家輝創(chuàng)建我國首家遺傳病?？漆t(yī)院——湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院和全國疑難遺傳病診斷網(wǎng)絡(luò)。截至2014年12月17日,，該院與全國23省市260家單位簽訂合作協(xié)議,，建立起輻射全國大部分地區(qū)的遺傳病檢測和診斷網(wǎng)絡(luò)。夏家輝有一個愿望,，可以通過醫(yī)療單位之間的合作,，開展疑難遺傳病檢測、診斷,、產(chǎn)前診斷與遺傳咨詢,，服務(wù)于全國“疑難遺傳病”患者及其家系成員的需求，有效阻止遺傳病患兒的出生,，切斷致病基因在該家系中世代相傳的遺傳鏈條,，使更多家庭生育健康的孩子。
此外,，夏家輝院士還推動產(chǎn)前診斷,、婚前保健等領(lǐng)域納入立法。這尤其體現(xiàn)在他于1987年擔(dān)任衛(wèi)生部優(yōu)生優(yōu)育專家咨詢委員會副主任委員以后，竭力推進(jìn)《中華人民共和國母嬰保健法》的立法,。后來,，該法圍繞“婚前保健、孕產(chǎn)期保健,、技術(shù)鑒定,、行政管理、法律責(zé)任”作出明確規(guī)定,，對保障母親和嬰兒健康,、提高出生人口素質(zhì)等方面起到顯著作用。
后記
在夏家輝院士的家里,，掛著一塊一米多長,、寬約五十厘米的匾額，上面寫著他一直踐行的人生準(zhǔn)則：正直,、責(zé)任,、良心。這六字也是夏院士1995年給中國遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提出的室訓(xùn),，做一個為人正直,、有良心、對病人高度負(fù)責(zé)任的醫(yī)務(wù)工作者,。他始終踐行“從自己做起,，把個人的興趣、前途與祖國的富強(qiáng),、民族的崛起融為一體?！?/p>
他嚴(yán)于律己,，對學(xué)生的要求也異常嚴(yán)格，“應(yīng)該沒有沒挨過夏老師罵的學(xué)生,?！碑?dāng)然，學(xué)生們從不因?yàn)榘ちR而生氣,，都被恩師夏家輝的情懷打動,。
正是基于這種情懷，夏家輝及其團(tuán)隊(duì)的科研特別注重服務(wù)于臨床,，“建立先進(jìn)技術(shù)是基礎(chǔ),，服務(wù)于臨床是目的，通過特殊病例開展基礎(chǔ)理論研究,，由于在材料上獨(dú)特,、在技術(shù)上先進(jìn)，其研究成果就能夠達(dá)到國際先進(jìn)水平，得到國內(nèi)外公認(rèn),，同時不斷提供了教學(xué)與醫(yī)療水平”是夏院士及其團(tuán)隊(duì)從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究一直堅(jiān)持的宗旨,。
回憶半個世紀(jì)的科研與臨床推廣生涯，夏家輝感言：“作為一名黨培養(yǎng)的科學(xué)家和院士,，#!大的幸福是從事的事業(yè)后繼有人,，40多年來，不但培養(yǎng)了能扎根國內(nèi)從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究的長江學(xué)者張灼華,、夏昆教授,，為國家培養(yǎng)了國內(nèi)外公認(rèn)的臨床醫(yī)學(xué)—醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)帶頭人鄔玲仟和梁德生教授，分子遺傳學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)帶頭人潘乾,、龍志高高級實(shí)驗(yàn)師,，為湘雅醫(yī)學(xué)院培養(yǎng)了唐北沙、馮永,、楊一峰,、施小六、王冰等學(xué)科代帶頭人,，而且為全國各省市培養(yǎng)了千余名遺傳病診斷與產(chǎn)前診斷的學(xué)科骨干,。”,。
在他看來,，從事科研是一種愛好，沒有責(zé)任心的人沒有任何前途,?？茖W(xué)研究是繼往開來的大事，在任何社會,，人都是#$生產(chǎn)力,，一個科學(xué)家的意義在于他對國家、對人類的貢獻(xiàn),，而不是其他,。
