中國(guó)科學(xué)家一舉破解困擾了病毒學(xué)界近半個(gè)世紀(jì)的超級(jí)謎題,，首次發(fā)現(xiàn)乙肝病毒及丁肝病毒以病毒顆粒前表面抗原-1（Pre-S1）結(jié)構(gòu)域與肝細(xì)胞膜上NCTP受體結(jié)合而侵入肝細(xì)胞,，而此前僅知道鴨乙肝病毒受體是羧肽酶D,。毋庸置疑,，中國(guó)人采用國(guó)內(nèi)工作平臺(tái)查明乙肝病毒及丁肝病毒受體肯定是醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域,，尤其是病毒學(xué)研究領(lǐng)域的重大突破,，值得慶賀,，也值得期待。
“墻內(nèi)開花墻外香”事出有因
國(guó)外BioScholar網(wǎng)站引述來自美國(guó)西南大學(xué)的該論文評(píng)議編輯Zhi-jian J Chen的話說：中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)完成了“堪稱絕活的系列實(shí)驗(yàn)”,，他們破解了樹鼬細(xì)胞的整套R(shí)NA序列,，構(gòu)建了其編碼的全部蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫，所有這些工作使之在肝炎研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一次突破,。
國(guó)際乙肝病毒研究領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家,、德國(guó)海德堡大學(xué)教授史迪芬伍本博士認(rèn)為：“這一突出成果對(duì)乙肝病毒研究領(lǐng)域的影響不可低估”，“將改變乙肝病毒領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)行的研究模式,，將可能幫助乙肝治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙肝病人造?！薄?
目前在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的中國(guó)學(xué)者孔曉飛雖然承認(rèn)“這是一個(gè)有意義的研究”,，但他詰問這項(xiàng)研究“是獨(dú)一無二的開創(chuàng),，還是眾多研究發(fā)現(xiàn)之一”,。同時(shí)，他也從專業(yè)角度對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)提出幾點(diǎn)質(zhì)疑,。
中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的徐文則對(duì)該文所解答的“乙肝病毒為何既能感染人又能感染樹鼩但不感染猴”存疑,。他反問道，就NCTP中一段序列的同源性來說,，“大鼠的比樹鼩的更像人的,，為什么大鼠不能感染乙肝病毒呢？”
樹鼩肝細(xì)胞的NTCP是否等同于人肝細(xì)胞的NTCP,？NTCP是乙肝病毒及丁肝病毒的唯一受體嗎,？人乙肝病毒能感染遠(yuǎn)緣的樹鼩但不感染近緣的猴是進(jìn)化上的巧合還是反常？
這個(gè)發(fā)現(xiàn)之所以備受關(guān)注,，是因?yàn)樗揪褪鞘澜珉y題,。當(dāng)世人“踏破鐵鞋無覓處”之時(shí)，中國(guó)人真的破解了嗎,？唯一讓躁動(dòng)沉淀以及真相浮現(xiàn)的是時(shí)間,！
病毒受體發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)新藥研發(fā)：
艾滋病的啟示
讓我們先撇開受體是否獨(dú)一無二之問，究竟它的發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床上治療病毒性肝炎有無指導(dǎo)作用,？換言之,，既然找到了受體這個(gè)“門”，是否只要“封門”就萬事大吉了,？在回答這個(gè)問題之前,，讓我們先看一個(gè)經(jīng)典案例。
當(dāng)年在艾滋病病毒結(jié)合淋巴細(xì)胞的主要受體CD4被發(fā)現(xiàn)以后,，人們?cè)鴺酚^地認(rèn)為：只要用CD4吸引艾滋病病毒gp120與之結(jié)合,，就能降低艾滋病病毒感染率。體外研究表明,，CD4確實(shí)能抑制T細(xì)胞適應(yīng)毒株感染人培養(yǎng)細(xì)胞,，但臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不理想。
原來,，除主要受體CD4外,，艾滋病病毒感染還需要輔助受體。幸運(yùn)的是,，人們不僅如愿發(fā)現(xiàn)兩個(gè)輔助受體——CCR5和CXCR4,，而且還找到兩個(gè)相應(yīng)的配體——趨化因子RANTES和SDF-1α。理論上,，只要給艾滋病病人注射趨化因子,，就能下調(diào)輔助受體表達(dá)，也就不會(huì)讓艾滋病病毒侵入淋巴細(xì)胞了,。
于是,，先后研制了重組天然型趨化因子和截短型RANTES（9-68）以及修飾型甲硫氨酸RANTES和氨基氧戊烷RANTES,，后來還開發(fā)出各種無炎癥副作用但仍能結(jié)合輔助受體的小分子化合物，如ALX40-4C,、T22,、AMD3100、TAK-779,。
可是,，多年過去了，這些藥物并沒有在艾滋病的治療上派上大用場(chǎng),。即便后來各大跨國(guó)制藥公司推出五花八門的受體拮抗劑,，如Progenics的PRO140、先靈葆雅的Virologic,、葛蘭素史克的Aplaviroc,、輝瑞的Maraviroc等，但仍未能取代逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑組成的“雞尾酒”抗艾藥,。
究其原因,，還在于人們用過于機(jī)械的眼光看待病毒與細(xì)胞的互作,，殊不知病毒抗原蛋白與細(xì)胞受體蛋白是彼此共同進(jìn)化的,。“道高一尺,，魔高一丈”,，高加索人中的Delta 32缺陷基因攜帶者，雖能抵御以CCR5為受體的巨噬細(xì)胞嗜性艾滋病毒感染,，但卻不能阻擋以CXCR4為受體的T細(xì)胞嗜性艾滋病毒侵入,。
以如此之高的基因突變率，病毒抗原蛋白的進(jìn)化顯然比肝細(xì)胞受體更快,，它們通過“換鑰匙”的方式“開后門”應(yīng)該輕而易舉,，恰如手中握有“萬能鑰匙”的管家可以隨意進(jìn)入主人的任何房間一樣。
新藥研發(fā)價(jià)值有限
只要給新生兒正確接種乙肝疫苗,，就能將乙肝病毒的母嬰傳播率從20%~90%減少到5%~10%,。凡強(qiáng)化接種3次乙肝疫苗的成年人，免受乙肝病毒感染的比率高達(dá)85%~90%,?？墒牵腋尾《局两袢匀辉谑澜缟蠌V泛流行,，2010年中國(guó)的乙肝病毒感染者累積高達(dá)一億兩千萬人,。這就凸顯出加快研制抗乙肝病毒新藥的必要性和緊迫性。
目前常用的抗病毒藥物（包括抗乙肝病毒藥物）主要是核苷酸類似物,，如拉米夫定,、阿德福韋,、替諾福韋、替比夫定和恩替卡韋等,，它們都只能抑制病毒復(fù)制而不能干擾病毒與受體結(jié)合,，而其最大弊病是易誘導(dǎo)耐藥性，導(dǎo)致慢性肝炎不治而變成肝硬化和肝癌,。
乙肝病毒像艾滋病病毒一樣能“躲進(jìn)”細(xì)胞內(nèi)成為“特洛伊木馬”,，病毒復(fù)制抑制劑都是“亡羊補(bǔ)牢”，只有病毒侵入抑制劑才能“未雨綢繆”,。因此,，研發(fā)能干擾病毒—受體結(jié)合的藥物無疑具有創(chuàng)新性和有效性，因?yàn)樗鼈兡茏柚挂腋尾《具M(jìn)入肝細(xì)胞后整合到染色體上,，但這樣做會(huì)不會(huì)走當(dāng)年艾滋病新藥研發(fā)的老路呢,？
要避免出現(xiàn)這種結(jié)局必有以下前提。首先,，NCTP是乙肝病毒侵染肝細(xì)胞的唯一受體,，而且病毒—受體結(jié)合須表現(xiàn)出嚴(yán)格的特異性與超常的親和性，否則守得住“前門”,，卻守不住“后門”,。其次，乙肝病毒PreS1中個(gè)別氨基酸的替換不會(huì)使病毒轉(zhuǎn)而利用新的受體,，以免乙肝病毒偷偷從“旁門左道”溜進(jìn)肝細(xì)胞,，讓原本有效的抗病毒—受體結(jié)合新藥迅速失效。另外,，給藥濃度要足夠高,，最好是靶向肝細(xì)胞給藥，否則將會(huì)“掛一漏萬”,。
縱觀抗病毒藥物研發(fā)歷史,，還沒有見到一種真正有效而實(shí)用的病毒結(jié)合抑制劑問世。同時(shí),，乙肝病毒除肝嗜性外,，還存在泛嗜性（感染多種細(xì)胞類型），這是利用受體封閉劑阻斷乙肝病毒感染的最大難題,。盡管如此,，此次乙肝病毒受體的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了一項(xiàng)世界空白，對(duì)于了解病毒入侵細(xì)胞的分子機(jī)理大有助益,，其價(jià)值可能更多地體現(xiàn)在科學(xué)上而不是臨床上,。
（曾慶平：作者系廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授,，美國(guó)植物生物學(xué)者學(xué)會(huì)會(huì)員）
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2012-11-27 第5版 生物周刊)
“墻內(nèi)開花墻外香”事出有因
國(guó)外BioScholar網(wǎng)站引述來自美國(guó)西南大學(xué)的該論文評(píng)議編輯Zhi-jian J Chen的話說：中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)完成了“堪稱絕活的系列實(shí)驗(yàn)”,，他們破解了樹鼬細(xì)胞的整套R(shí)NA序列,，構(gòu)建了其編碼的全部蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫，所有這些工作使之在肝炎研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一次突破,。
國(guó)際乙肝病毒研究領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家,、德國(guó)海德堡大學(xué)教授史迪芬伍本博士認(rèn)為：“這一突出成果對(duì)乙肝病毒研究領(lǐng)域的影響不可低估”，“將改變乙肝病毒領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)行的研究模式,，將可能幫助乙肝治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙肝病人造?！薄?
目前在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的中國(guó)學(xué)者孔曉飛雖然承認(rèn)“這是一個(gè)有意義的研究”,，但他詰問這項(xiàng)研究“是獨(dú)一無二的開創(chuàng),，還是眾多研究發(fā)現(xiàn)之一”,。同時(shí)，他也從專業(yè)角度對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)提出幾點(diǎn)質(zhì)疑,。
中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的徐文則對(duì)該文所解答的“乙肝病毒為何既能感染人又能感染樹鼩但不感染猴”存疑,。他反問道，就NCTP中一段序列的同源性來說,，“大鼠的比樹鼩的更像人的,，為什么大鼠不能感染乙肝病毒呢？”
樹鼩肝細(xì)胞的NTCP是否等同于人肝細(xì)胞的NTCP,？NTCP是乙肝病毒及丁肝病毒的唯一受體嗎,？人乙肝病毒能感染遠(yuǎn)緣的樹鼩但不感染近緣的猴是進(jìn)化上的巧合還是反常？
這個(gè)發(fā)現(xiàn)之所以備受關(guān)注,，是因?yàn)樗揪褪鞘澜珉y題,。當(dāng)世人“踏破鐵鞋無覓處”之時(shí)，中國(guó)人真的破解了嗎,？唯一讓躁動(dòng)沉淀以及真相浮現(xiàn)的是時(shí)間,！
病毒受體發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)新藥研發(fā)：
艾滋病的啟示
讓我們先撇開受體是否獨(dú)一無二之問，究竟它的發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床上治療病毒性肝炎有無指導(dǎo)作用,？換言之,，既然找到了受體這個(gè)“門”，是否只要“封門”就萬事大吉了,？在回答這個(gè)問題之前,，讓我們先看一個(gè)經(jīng)典案例。
當(dāng)年在艾滋病病毒結(jié)合淋巴細(xì)胞的主要受體CD4被發(fā)現(xiàn)以后,，人們?cè)鴺酚^地認(rèn)為：只要用CD4吸引艾滋病病毒gp120與之結(jié)合,，就能降低艾滋病病毒感染率。體外研究表明,，CD4確實(shí)能抑制T細(xì)胞適應(yīng)毒株感染人培養(yǎng)細(xì)胞,，但臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不理想。
原來,，除主要受體CD4外,，艾滋病病毒感染還需要輔助受體。幸運(yùn)的是,，人們不僅如愿發(fā)現(xiàn)兩個(gè)輔助受體——CCR5和CXCR4,，而且還找到兩個(gè)相應(yīng)的配體——趨化因子RANTES和SDF-1α。理論上,，只要給艾滋病病人注射趨化因子,，就能下調(diào)輔助受體表達(dá)，也就不會(huì)讓艾滋病病毒侵入淋巴細(xì)胞了,。
于是,，先后研制了重組天然型趨化因子和截短型RANTES（9-68）以及修飾型甲硫氨酸RANTES和氨基氧戊烷RANTES,，后來還開發(fā)出各種無炎癥副作用但仍能結(jié)合輔助受體的小分子化合物，如ALX40-4C,、T22,、AMD3100、TAK-779,。
可是,，多年過去了，這些藥物并沒有在艾滋病的治療上派上大用場(chǎng),。即便后來各大跨國(guó)制藥公司推出五花八門的受體拮抗劑,，如Progenics的PRO140、先靈葆雅的Virologic,、葛蘭素史克的Aplaviroc,、輝瑞的Maraviroc等，但仍未能取代逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑組成的“雞尾酒”抗艾藥,。
究其原因,，還在于人們用過于機(jī)械的眼光看待病毒與細(xì)胞的互作,，殊不知病毒抗原蛋白與細(xì)胞受體蛋白是彼此共同進(jìn)化的,。“道高一尺,，魔高一丈”,，高加索人中的Delta 32缺陷基因攜帶者，雖能抵御以CCR5為受體的巨噬細(xì)胞嗜性艾滋病毒感染,，但卻不能阻擋以CXCR4為受體的T細(xì)胞嗜性艾滋病毒侵入,。
以如此之高的基因突變率，病毒抗原蛋白的進(jìn)化顯然比肝細(xì)胞受體更快,，它們通過“換鑰匙”的方式“開后門”應(yīng)該輕而易舉,，恰如手中握有“萬能鑰匙”的管家可以隨意進(jìn)入主人的任何房間一樣。
新藥研發(fā)價(jià)值有限
只要給新生兒正確接種乙肝疫苗,，就能將乙肝病毒的母嬰傳播率從20%~90%減少到5%~10%,。凡強(qiáng)化接種3次乙肝疫苗的成年人，免受乙肝病毒感染的比率高達(dá)85%~90%,?？墒牵腋尾《局两袢匀辉谑澜缟蠌V泛流行,，2010年中國(guó)的乙肝病毒感染者累積高達(dá)一億兩千萬人,。這就凸顯出加快研制抗乙肝病毒新藥的必要性和緊迫性。
目前常用的抗病毒藥物（包括抗乙肝病毒藥物）主要是核苷酸類似物,，如拉米夫定,、阿德福韋,、替諾福韋、替比夫定和恩替卡韋等,，它們都只能抑制病毒復(fù)制而不能干擾病毒與受體結(jié)合,，而其最大弊病是易誘導(dǎo)耐藥性，導(dǎo)致慢性肝炎不治而變成肝硬化和肝癌,。
乙肝病毒像艾滋病病毒一樣能“躲進(jìn)”細(xì)胞內(nèi)成為“特洛伊木馬”,，病毒復(fù)制抑制劑都是“亡羊補(bǔ)牢”，只有病毒侵入抑制劑才能“未雨綢繆”,。因此,，研發(fā)能干擾病毒—受體結(jié)合的藥物無疑具有創(chuàng)新性和有效性，因?yàn)樗鼈兡茏柚挂腋尾《具M(jìn)入肝細(xì)胞后整合到染色體上,，但這樣做會(huì)不會(huì)走當(dāng)年艾滋病新藥研發(fā)的老路呢,？
要避免出現(xiàn)這種結(jié)局必有以下前提。首先,，NCTP是乙肝病毒侵染肝細(xì)胞的唯一受體,，而且病毒—受體結(jié)合須表現(xiàn)出嚴(yán)格的特異性與超常的親和性，否則守得住“前門”,，卻守不住“后門”,。其次，乙肝病毒PreS1中個(gè)別氨基酸的替換不會(huì)使病毒轉(zhuǎn)而利用新的受體,，以免乙肝病毒偷偷從“旁門左道”溜進(jìn)肝細(xì)胞,，讓原本有效的抗病毒—受體結(jié)合新藥迅速失效。另外,，給藥濃度要足夠高,，最好是靶向肝細(xì)胞給藥，否則將會(huì)“掛一漏萬”,。
縱觀抗病毒藥物研發(fā)歷史,，還沒有見到一種真正有效而實(shí)用的病毒結(jié)合抑制劑問世。同時(shí),，乙肝病毒除肝嗜性外,，還存在泛嗜性（感染多種細(xì)胞類型），這是利用受體封閉劑阻斷乙肝病毒感染的最大難題,。盡管如此,，此次乙肝病毒受體的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了一項(xiàng)世界空白，對(duì)于了解病毒入侵細(xì)胞的分子機(jī)理大有助益,，其價(jià)值可能更多地體現(xiàn)在科學(xué)上而不是臨床上,。
（曾慶平：作者系廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授,，美國(guó)植物生物學(xué)者學(xué)會(huì)會(huì)員）
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2012-11-27 第5版 生物周刊)
