國際微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)會(huì)刊》日前刊載我國學(xué)者研究成果,，第一次確定了腸道細(xì)菌與肥胖及糖尿病直接相關(guān),，有望為戰(zhàn)勝肥胖,、預(yù)防糖尿病提供新方法。該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人上海交通大學(xué)趙立平教授就此做了深入解讀,。
1.5公斤腸道菌
人體探秘焦點(diǎn)
人體內(nèi)生活著各種微生物,，對(duì)于它們尤其是腸道菌群的研究早在100多年前就已經(jīng)開始了。人體腸道內(nèi)生活著大約1000種細(xì)菌,，統(tǒng)稱為腸道菌群，總重量大約有1.5千克,，細(xì)胞總數(shù)量是人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍,，編碼的基因總數(shù)量是人體基因總數(shù)的100倍。如此龐大的腸道菌群如何影響人體的健康,，一直是微生物學(xué)家關(guān)注的問題,。
2005年，中國等13個(gè)國家代表在法國召開的人類微生物組圓桌會(huì)議上發(fā)表了《巴黎宣言》,，宣布啟動(dòng)人類第二基因組計(jì)劃“人類元基因組計(jì)劃”,，即進(jìn)行人體微生物基因研究,，預(yù)計(jì)這至少相當(dāng)于人類基因組計(jì)劃的10倍工作量。我國與法國多家單位聯(lián)合啟動(dòng)了“中法腸道元基因組合作項(xiàng)目”,，在過去10年間主要致力于把腸道菌群本身的情況摸清楚,。而現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入第二階段，即找到與疾病相關(guān)的關(guān)鍵菌群,，了解它們是如何發(fā)揮作用的,。
腸道無菌小鼠
怎么吃都不胖
2004年，美國華盛頓大學(xué)戈登教授等首次報(bào)道腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的脂肪代謝,，降低消耗脂肪基因的活性,，升高合成脂肪基因的活性，令動(dòng)物過度合成和積累脂肪,。人或動(dòng)物剛剛出生的時(shí)候都是無菌的,，戈登他們將剛出生的小鼠直接放在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)成為腸道無菌小鼠，觀察發(fā)現(xiàn)這些小鼠盡管飯量很大,，仍全部保持了苗條的身材,。不過，當(dāng)把菌群接種回小鼠腸道后,，它們的飯量變小了,，體內(nèi)脂肪卻顯著增加。也就是說,，有菌動(dòng)物吃得少,，但體內(nèi)的脂肪存儲(chǔ)反而多，即腸道菌群是動(dòng)物肥胖發(fā)生的必需條件,。2006年,，戈登進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠吃高脂,、高糖的類似西方現(xiàn)代膳食的飼料是吃不胖的,。一個(gè)很重要的原因是這些小鼠腸道里有一個(gè)抑制脂肪積累、促進(jìn)脂肪消耗的基因fiaf在高表達(dá),，使動(dòng)物不能積累脂肪,。但當(dāng)這些無菌小鼠有了正常菌群以后，fiaf基因活性就會(huì)大大降低,，動(dòng)物就開始了積累脂肪,。
2007年，比利時(shí)天主教盧文大學(xué)喀尼教授等發(fā)現(xiàn),，高脂飼料喂成的肥胖小鼠血液內(nèi),，病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素比正常小鼠高2~3倍，而且全身有低度的炎癥,。他們把提純的內(nèi)毒素以同樣的低劑量直接皮下注射給吃普通飼料,、本來不會(huì)胖的小鼠,，結(jié)果這些小鼠出現(xiàn)全身性的低度炎癥、變得肥胖,，而且有了胰島素抵抗,，表明腸道病原細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素如果進(jìn)入血液可以引起小鼠肥胖和胰島素抵抗。但是,，對(duì)于能調(diào)控動(dòng)物脂肪代謝的基因表達(dá),、產(chǎn)生內(nèi)毒素引起肥胖和炎癥的細(xì)菌到底是哪些種類，國際上一直沒有能“驗(yàn)明正身”,。
陰溝腸桿菌
“肥胖細(xì)菌”主犯
近些年,，包括趙立平教授實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的多個(gè)研究組都觀察到高脂飼料喂胖的小鼠腸道里病菌增加，有益菌減少,。但是,，由于這些結(jié)果都是用相關(guān)分析的方法獲得的，學(xué)術(shù)界對(duì)于人體腸道菌群結(jié)構(gòu)變化是肥胖,、糖尿病的原因還是結(jié)果,，一直存在爭議。
為研究關(guān)鍵菌群與疾病的關(guān)系,，趙立平研究團(tuán)隊(duì)將小鼠從正常飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧嬍?，隨后又恢復(fù)到正常飲食，并在這一過程中進(jìn)行觀察研究,，最終發(fā)現(xiàn)80種與飲食改變相關(guān)的細(xì)菌,。在接下來的研究中，為了解肥胖患者腸道菌群的改變,，他們?cè)谝晃惑w重達(dá)175千克的肥胖患者腸道里發(fā)現(xiàn)了過度生長,、占總菌量1/3之多、可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌陰溝腸桿菌,。而經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的營養(yǎng)配方干預(yù)以后,，這種病菌數(shù)量很快下降到檢測(cè)不出來的水平，與此同時(shí)患者的體重在將近半年里也下降了51.4千克,，高血糖,、高血壓和高血脂等癥狀也恢復(fù)正常。趙教授的博士生費(fèi)娜把這個(gè)細(xì)菌分離出來,，接種到無菌小鼠體內(nèi),，使小鼠失去了對(duì)高熱量飼料的抵抗，造成了嚴(yán)重的肥胖癥和糖尿病的早期癥狀－胰島素抵抗,。
他們還觀察到，這些由細(xì)菌引起的肥胖小鼠腸道里的fiaf基因活性很低,，提示陰溝腸桿菌可能通過關(guān)閉這個(gè)基因,，促進(jìn)脂肪存儲(chǔ),、抑制脂肪消耗，造成脂肪過度積累,。陰溝腸桿菌是第一個(gè)被證明具有引起肥胖能力的細(xì)菌,，它在肥胖癥患者腸道里的數(shù)量升高應(yīng)該是造成肥胖的原因而不是結(jié)果。這一結(jié)果隨即發(fā)表在《國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)會(huì)刊》上,，這是國際上首次證明腸道細(xì)菌與肥胖之間具有直接因果關(guān)系,，為腸道菌群參與人體肥胖、糖尿病發(fā)生和發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說”提供了最直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù),。
在做這項(xiàng)研究中,，令趙教授感觸最深的是他們遵循了證明某種細(xì)菌是引起傳染病的病因“科赫法則”的要求：先在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)某種細(xì)菌與肥胖相關(guān)，然后把這種細(xì)菌分離出來,，在動(dòng)物模型里把疾病復(fù)制出來,，從而證明這種細(xì)菌是該病人肥胖的原因而不是結(jié)果。這種思路可以為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細(xì)菌提供新的思路和技術(shù)方法,。沿著這個(gè)方向做下去,，可以闡明腸道菌群與飲食的關(guān)系，引起肥胖和糖尿病的機(jī)制,，可以進(jìn)而發(fā)展出以腸道菌群為靶點(diǎn),，預(yù)防和治療肥胖、糖尿病的新方法,。
1.5公斤腸道菌
人體探秘焦點(diǎn)
人體內(nèi)生活著各種微生物,，對(duì)于它們尤其是腸道菌群的研究早在100多年前就已經(jīng)開始了。人體腸道內(nèi)生活著大約1000種細(xì)菌,，統(tǒng)稱為腸道菌群，總重量大約有1.5千克,，細(xì)胞總數(shù)量是人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍,，編碼的基因總數(shù)量是人體基因總數(shù)的100倍。如此龐大的腸道菌群如何影響人體的健康,，一直是微生物學(xué)家關(guān)注的問題,。
2005年，中國等13個(gè)國家代表在法國召開的人類微生物組圓桌會(huì)議上發(fā)表了《巴黎宣言》,，宣布啟動(dòng)人類第二基因組計(jì)劃“人類元基因組計(jì)劃”,，即進(jìn)行人體微生物基因研究,，預(yù)計(jì)這至少相當(dāng)于人類基因組計(jì)劃的10倍工作量。我國與法國多家單位聯(lián)合啟動(dòng)了“中法腸道元基因組合作項(xiàng)目”,，在過去10年間主要致力于把腸道菌群本身的情況摸清楚,。而現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入第二階段，即找到與疾病相關(guān)的關(guān)鍵菌群,，了解它們是如何發(fā)揮作用的,。
腸道無菌小鼠
怎么吃都不胖
2004年，美國華盛頓大學(xué)戈登教授等首次報(bào)道腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的脂肪代謝,，降低消耗脂肪基因的活性,，升高合成脂肪基因的活性，令動(dòng)物過度合成和積累脂肪,。人或動(dòng)物剛剛出生的時(shí)候都是無菌的,，戈登他們將剛出生的小鼠直接放在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)成為腸道無菌小鼠，觀察發(fā)現(xiàn)這些小鼠盡管飯量很大,，仍全部保持了苗條的身材,。不過，當(dāng)把菌群接種回小鼠腸道后,，它們的飯量變小了,，體內(nèi)脂肪卻顯著增加。也就是說,，有菌動(dòng)物吃得少,，但體內(nèi)的脂肪存儲(chǔ)反而多，即腸道菌群是動(dòng)物肥胖發(fā)生的必需條件,。2006年,，戈登進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠吃高脂,、高糖的類似西方現(xiàn)代膳食的飼料是吃不胖的,。一個(gè)很重要的原因是這些小鼠腸道里有一個(gè)抑制脂肪積累、促進(jìn)脂肪消耗的基因fiaf在高表達(dá),，使動(dòng)物不能積累脂肪,。但當(dāng)這些無菌小鼠有了正常菌群以后，fiaf基因活性就會(huì)大大降低,，動(dòng)物就開始了積累脂肪,。
2007年，比利時(shí)天主教盧文大學(xué)喀尼教授等發(fā)現(xiàn),，高脂飼料喂成的肥胖小鼠血液內(nèi),，病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素比正常小鼠高2~3倍，而且全身有低度的炎癥,。他們把提純的內(nèi)毒素以同樣的低劑量直接皮下注射給吃普通飼料,、本來不會(huì)胖的小鼠,，結(jié)果這些小鼠出現(xiàn)全身性的低度炎癥、變得肥胖,，而且有了胰島素抵抗,，表明腸道病原細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素如果進(jìn)入血液可以引起小鼠肥胖和胰島素抵抗。但是,，對(duì)于能調(diào)控動(dòng)物脂肪代謝的基因表達(dá),、產(chǎn)生內(nèi)毒素引起肥胖和炎癥的細(xì)菌到底是哪些種類，國際上一直沒有能“驗(yàn)明正身”,。
陰溝腸桿菌
“肥胖細(xì)菌”主犯
近些年,，包括趙立平教授實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的多個(gè)研究組都觀察到高脂飼料喂胖的小鼠腸道里病菌增加，有益菌減少,。但是,，由于這些結(jié)果都是用相關(guān)分析的方法獲得的，學(xué)術(shù)界對(duì)于人體腸道菌群結(jié)構(gòu)變化是肥胖,、糖尿病的原因還是結(jié)果,，一直存在爭議。
為研究關(guān)鍵菌群與疾病的關(guān)系,，趙立平研究團(tuán)隊(duì)將小鼠從正常飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧嬍?，隨后又恢復(fù)到正常飲食，并在這一過程中進(jìn)行觀察研究,，最終發(fā)現(xiàn)80種與飲食改變相關(guān)的細(xì)菌,。在接下來的研究中，為了解肥胖患者腸道菌群的改變,，他們?cè)谝晃惑w重達(dá)175千克的肥胖患者腸道里發(fā)現(xiàn)了過度生長,、占總菌量1/3之多、可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌陰溝腸桿菌,。而經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的營養(yǎng)配方干預(yù)以后,，這種病菌數(shù)量很快下降到檢測(cè)不出來的水平，與此同時(shí)患者的體重在將近半年里也下降了51.4千克,，高血糖,、高血壓和高血脂等癥狀也恢復(fù)正常。趙教授的博士生費(fèi)娜把這個(gè)細(xì)菌分離出來,，接種到無菌小鼠體內(nèi),，使小鼠失去了對(duì)高熱量飼料的抵抗，造成了嚴(yán)重的肥胖癥和糖尿病的早期癥狀－胰島素抵抗,。
他們還觀察到，這些由細(xì)菌引起的肥胖小鼠腸道里的fiaf基因活性很低,，提示陰溝腸桿菌可能通過關(guān)閉這個(gè)基因,，促進(jìn)脂肪存儲(chǔ),、抑制脂肪消耗，造成脂肪過度積累,。陰溝腸桿菌是第一個(gè)被證明具有引起肥胖能力的細(xì)菌,，它在肥胖癥患者腸道里的數(shù)量升高應(yīng)該是造成肥胖的原因而不是結(jié)果。這一結(jié)果隨即發(fā)表在《國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)會(huì)刊》上,，這是國際上首次證明腸道細(xì)菌與肥胖之間具有直接因果關(guān)系,，為腸道菌群參與人體肥胖、糖尿病發(fā)生和發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說”提供了最直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù),。
在做這項(xiàng)研究中,，令趙教授感觸最深的是他們遵循了證明某種細(xì)菌是引起傳染病的病因“科赫法則”的要求：先在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)某種細(xì)菌與肥胖相關(guān)，然后把這種細(xì)菌分離出來,，在動(dòng)物模型里把疾病復(fù)制出來,，從而證明這種細(xì)菌是該病人肥胖的原因而不是結(jié)果。這種思路可以為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細(xì)菌提供新的思路和技術(shù)方法,。沿著這個(gè)方向做下去,，可以闡明腸道菌群與飲食的關(guān)系，引起肥胖和糖尿病的機(jī)制,，可以進(jìn)而發(fā)展出以腸道菌群為靶點(diǎn),，預(yù)防和治療肥胖、糖尿病的新方法,。
