慢性神經(jīng)炎癥反應常見于各類神經(jīng)退行性疾病，而且是導致疾病惡化的重要因素,。然而,，雖然一些抗炎藥物與免疫抑制療法能夠減輕部分神經(jīng)退行性疾病的癥狀，但這些療法在臨床試驗中大多以失敗而告終,。在小鼠阿茲海默癥疾病模型中,，單核細胞分化成的巨噬細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）聚集能夠保護神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷，然而后續(xù)的實驗證明巨噬細胞的自發(fā)聚集不足以起到保護的作用,。

　　最近,，作者所在實驗室利用五個家族性AD位點突變的阿茲海默癥小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)FOXP3+ 的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的暫時性缺失能夠引發(fā)由IFN-gamma介導的系統(tǒng)性免疫反應以及大腦脈絡叢的激活（這是一種能夠引導淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動的途徑）,。后續(xù)伴隨著巨噬細胞以及Treg細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聚集,，最終導致大腦皮層老年斑（主要成分是β淀粉樣蛋白）的清除以及神經(jīng)退化癥狀的改善。因此,，作者認為在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過程中,，系統(tǒng)性的免疫反應應該能夠幫助大腦進行損傷修復。

　　免疫檢查點（Immune Checkpoints）是調(diào)節(jié)系統(tǒng)性免疫穩(wěn)態(tài)與耐受的信號通路,。特定的免疫檢查點的阻斷,，比如PD-1，能夠增強抗腫瘤免疫反應,。由于PD-1阻斷能夠引發(fā)IFN-gamma介導的癌癥免疫療法,，結合上述的實驗結果，作者們猜測PD-1能否作為治療阿茲海默癥的免疫靶點,。

　　為了驗證這一猜想,，作者們首先對10個月大阿茲海默癥模型小鼠（5XFAD）注射抗-PD-1的抗體（對照組注射同型IgG）。在首次注射7天之后,，作者發(fā)現(xiàn)PD-1的阻斷能夠提高脾臟細胞中IFN-gamma+ CD4+ T細胞的比例,。對其大腦的脈絡叢進行基因表達的檢測，也發(fā)現(xiàn)其IFN-gamma表達水平的提高,。這些實驗現(xiàn)象說明PD-1的阻斷能夠提高脈絡叢組織中IFN-gamma的表達水平,。

　　之后，作者檢測了這一治療方法會不會引發(fā)巨噬細胞的聚集,。通過分析實驗組與對照組小鼠腦部的細胞成分,，作者發(fā)現(xiàn)在PD-1阻斷之后會引發(fā)大量CD45highCD11b+ 細胞的聚集。之后,，作者希望了解這些巨噬細胞的聚集是否依賴于IFN-gamma,。因此,，作者在進行PD-1阻斷注射之前先進行了IFN-gamma抗體阻斷。結果顯示,，IFN-gamma的中和能夠降低巨噬細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的移動,。

　　下一步，作者檢測了這一療法是否會對阿茲海默癥的癥狀產(chǎn)生任何影響,。作者按上述實驗方法對10個月左右的AD小鼠進行了刺激,，1個月之后，通過對它們的空間學習能力以及記憶能力的檢測,，發(fā)現(xiàn)PD-1的阻斷能夠有效緩解認知能力的退化,；另外，作者還觀察到PD-1處理組小鼠的大腦皮層老年斑的比例要明顯低于對照組,，側面反映了這一療法的有效性,。

　　綜上，作者通過一系列體內(nèi)實驗證明了抗PD-1免疫檢查點療法治療阿茲海默癥的效果,。