作者：王寶成 教授 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院來源：腫瘤資訊
目前臨床抗腫瘤治療過程中,，無論是全身化療,、局部放射治療、手術(shù)或是姑息治療,，常?？梢姷叫叵匐念愃幬锏纳碛啊?shí)際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種,，如胸腺法新、胸腺五肽,、胸腺肽,，但不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大。那么同樣是胸腺肽類藥物,，這樣的差異是如何產(chǎn)生的,？胸腺法新,、胸腺五肽、胸腺肽這幾類產(chǎn)品該如何區(qū)分,，臨床應(yīng)用時又該如何選擇,？就此，腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會主委,，免疫學(xué)專家王寶成教授,，為我們?nèi)骊U述胸腺肽類藥物的來源、差異及臨床使用情況,。
王寶成教授
濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院副院長濟(jì)南軍區(qū)腫瘤學(xué)研究所所長中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫治療專委會主任委員全軍腫瘤專業(yè)委員會副主委中央軍委保健委員會會診專家山東醫(yī)師協(xié)會副會長山東省腫瘤專業(yè)委員會副主任委員濟(jì)南軍區(qū)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會主任委員《中華消化病與影像雜志》主編《中國腫瘤生物治療雜志》,、《臨床腫瘤學(xué)雜志》等編委第二軍醫(yī)大學(xué)、山東大學(xué)博士研究生導(dǎo)師
近些年腫瘤免疫治療的發(fā)展可謂如火如荼,，在您的倡導(dǎo)下,，非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中。作為其中之一的胸腺肽類藥物,，常見的有哪幾種類型,？他們之間是否存在什么聯(lián)系？在臨床療效,、副反應(yīng)方面又有什么樣的差異呢,？
王寶成教授：首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而來,，胸腺對于哺乳動物的免疫功能,、發(fā)育至關(guān)重要，特別是細(xì)胞免疫,，T淋巴細(xì)胞的分化,、成熟往往在抗腫瘤、抗病毒免疫過程當(dāng)中起到關(guān)鍵的作用,。胸腺在胎兒階段開始迅速生長,，直到性成熟階段，達(dá)到高峰,，之后開始脂肪化,、萎縮、甚至鈣化,，因此老年人胸腺的功能明顯減退,，這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)的主要原因之一。
上世紀(jì)40年代,，人類成功將胸腺肽從大型哺乳動物體內(nèi)提取分離出來,，胸腺肽的種屬差異較小，因此動物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用,。但粗提胸腺肽是一種混合物,，成分未明,，作用機(jī)制不清，因此在臨床上應(yīng)用時還是有一定的限制,。隨著科技進(jìn)步,，60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胸腺中真正發(fā)揮免疫功能的物質(zhì),，稱為胸腺肽組分5（簡稱TF5）,，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分離純化了兩類物質(zhì)，一類是胸腺生成素II,，另一類是胸腺肽α1,。胸腺生成素II中有一個5個氨基酸組成的小肽段，這一片段結(jié)構(gòu)清楚,，制成的藥物稱為胸腺五肽,。胸腺肽α1的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)明確（由28個氨基酸組成），市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新,。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺法新,、胸腺五肽、胸腺肽,。
剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑,，名稱相似，但本質(zhì)完全不同,，聽起來很容易混淆,。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新，可否請您談?wù)勊谂R床上的應(yīng)用歷史,，以及目前臨床治療中的應(yīng)用情況
王寶成教授：胸腺肽α1,，是從前面提到的胸腺肽組分5（簡稱TF5）中提取純化出來的，由28個氨基酸組成,。胸腺法新的商品名叫日達(dá)仙,，是一種化學(xué)合成藥物，與人體天然的胸腺肽α1在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)均一致,，從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致,。也就是說，胸腺法新可以在T細(xì)胞的形成,，包括從干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞,，T細(xì)胞的進(jìn)一步分化成熟，到成熟后發(fā)揮抗病毒,、抗腫瘤活性,，這整個過程中發(fā)揮作用。同時,，它還具有免疫調(diào)節(jié)作用,，因此，胸腺法新是目前臨床中應(yīng)用最廣泛,、依據(jù)最強(qiáng)的藥品,。
此外，剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物,，是與胸腺法新完全不同的,。它是從胸腺生成素II的一個短肽人工合成而來，結(jié)構(gòu)清晰,，作用與胸腺生成素基本一致,，也就是說，對胸腺的成熟可以發(fā)揮作用,，但是對T細(xì)胞的各個階段是否能發(fā)揮作用,，缺乏進(jìn)一步的了解。在臨床應(yīng)用方面,，雖然也應(yīng)用在抗病毒,、抗感染、抗腫瘤等方面,，但其實(shí)胸腺五肽和胸腺法新的作用機(jī)制,、作用強(qiáng)度、用法都完全不同,。這些不同,，希望大家都需要有一個正確的理解。
在最新版的國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一,，而沒有提及其它胸腺肽類制劑,， 您如何看待這一差別？如何看待胸腺法新的未來應(yīng)用,？
王寶成教授：2017年國家衛(wèi)計委原發(fā)性肝癌診療規(guī)范只列了胸腺法新,，沒有提及其它胸腺肽類藥物。其實(shí)早在2011年,，當(dāng)時的國家衛(wèi)生部出版的肝癌診療規(guī)范中,，也提到了胸腺法新這個藥物在肝癌診療中的作用。究其原因,，主要有以下幾點(diǎn)：首先,，國家衛(wèi)計委肝癌診療規(guī)范委員會，是由國家最權(quán)威的一批專家組成,，入選的每一句話都需要大量依據(jù),，胸腺肽a1，也就是胸腺法新,，結(jié)構(gòu)清楚,、作用明確,，目前已被較多高級別臨床研究結(jié)果證實(shí)，它完全符合具有大規(guī)模的高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的要求,。而其它胸腺肽類藥物,，盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤作用,，但缺乏有力的臨床研究結(jié)果支持,。其二，胸腺法新在作用機(jī)制,、作用原理和臨床作用特點(diǎn)上,，都展現(xiàn)出與其它胸腺肽類的不同。胸腺法新的半衰期將近2小時,，每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度,，而胸腺五肽半衰期只有40多秒，臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度,。因此之所以胸腺法新在指南中出現(xiàn)而其它的未出現(xiàn),，衛(wèi)計委是考核了作用機(jī)制、臨床數(shù)據(jù)等方方面面后,，將其列入的,。其實(shí)，胸腺法新也被多個抗感染,、淋巴瘤診療等方面的指南和共識列入,，在此就不再贅述。
在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下,？
王寶成教授：我確實(shí)有很多年的應(yīng)用經(jīng)驗,，其中有兩個印象比較深刻的病例和大家分享。一個是從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)過來的晚期原發(fā)性肝癌患者,。該患者失去手術(shù)指征,，并在基層醫(yī)院開始口服索拉菲尼靶向治療。然而,，治療一段時間后,，患者的肝功能、乙肝病毒的拷貝數(shù)以及肝癌的狀況,，都出現(xiàn)了明顯的惡化,，因而轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院。入院后我們就給這個患者請了消化科以及傳染病專家會診,，考慮原因是抗腫瘤治療導(dǎo)致乙肝病毒的激活,，肝炎爆發(fā)且藥物毒副反應(yīng)出現(xiàn)，促使肝癌進(jìn)展。我們給予了抗病毒治療,，包括干擾素,、核苷類藥物—拉米夫定，結(jié)果效果一般,。進(jìn)一步會診后,，聯(lián)合應(yīng)用了胸腺法新治療。一段時間以后,，患者病情很快控制。而且我們感到比較欣慰的是這個患者一直比較好的生存了一年多,。從這例患者治療中我們發(fā)現(xiàn),，原發(fā)性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中，聯(lián)合胸腺法新治療效果會更加好,。
第二個病例是一位老年肝癌患者,，也是晚期原發(fā)性肝癌，患者不能耐受靶向藥物的毒副反應(yīng),，比如皮疹,、高血壓等，故而停止抗腫瘤治療,。很快病情進(jìn)展,，我們聯(lián)合大劑量的胸腺法新（1.6毫克，每周注射三次,，甚至四次,，基本上隔日一次注射），經(jīng)過半年多的治療,，病情控制,，患者總生存期達(dá)到了三年。因此,，在合適的時機(jī),，選擇合適的病人，選取合適的藥物,，可以讓患者最大獲益,。
胸腺法新是一個擁有幾十年歷史的老藥，但臨床上應(yīng)用我們持續(xù)關(guān)注,。其實(shí)胸腺法新的免疫調(diào)節(jié)作用,，還有很多可以深挖的方面。從原理上來說,，胸腺法新全程參與T細(xì)胞的生長,、分化、成熟、以及調(diào)節(jié),，同時還可以促進(jìn)MHC的表達(dá),，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，促進(jìn)抗原提成作用,。這些方面,，都是目前最火熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及細(xì)胞免疫過繼治療（CAR-T）非常需要補(bǔ)充的方面。我們發(fā)現(xiàn),，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞免疫過繼治療中,，若沒有相應(yīng)的微環(huán)境，比如腫瘤處于免疫荒漠型的微環(huán)境中,，沒有相應(yīng)的T細(xì)胞作基礎(chǔ),，療效也是不理想的。對于一些熱腫瘤,，也就是局部浸潤了大量T細(xì)胞的腫瘤患者,，使用了PD1/PDL1抑制劑，或者CTLA4抑制劑聯(lián)合治療,，往往效果比較理想,。而胸腺法新可通過促進(jìn)T細(xì)胞的分化、成熟過程,，促使它改變腫瘤微環(huán)境,，進(jìn)而提高上述免疫治療的療效。我們期待進(jìn)一步的深入探討,，得到臨床上的病例和數(shù)據(jù),。
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