作者：王寶成 教授 濟南軍區(qū)總醫(yī)院來源：腫瘤資訊
目前臨床抗腫瘤治療過程中，無論是全身化療,、局部放射治療,、手術(shù)或是姑息治療，常?？梢姷叫叵匐念愃幬锏纳碛?。實際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種，如胸腺法新,、胸腺五肽,、胸腺肽，但不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大,。那么同樣是胸腺肽類藥物,，這樣的差異是如何產(chǎn)生的？胸腺法新,、胸腺五肽、胸腺肽這幾類產(chǎn)品該如何區(qū)分,，臨床應(yīng)用時又該如何選擇,？就此，腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會主委,，免疫學(xué)專家王寶成教授,，為我們?nèi)骊U述胸腺肽類藥物的來源、差異及臨床使用情況,。
王寶成教授
濟南軍區(qū)總醫(yī)院副院長濟南軍區(qū)腫瘤學(xué)研究所所長中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫治療專委會主任委員全軍腫瘤專業(yè)委員會副主委中央軍委保健委員會會診專家山東醫(yī)師協(xié)會副會長山東省腫瘤專業(yè)委員會副主任委員濟南軍區(qū)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會主任委員《中華消化病與影像雜志》主編《中國腫瘤生物治療雜志》,、《臨床腫瘤學(xué)雜志》等編委第二軍醫(yī)大學(xué)、山東大學(xué)博士研究生導(dǎo)師
近些年腫瘤免疫治療的發(fā)展可謂如火如荼，在您的倡導(dǎo)下,，非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中,。作為其中之一的胸腺肽類藥物，常見的有哪幾種類型,？他們之間是否存在什么聯(lián)系,？在臨床療效、副反應(yīng)方面又有什么樣的差異呢,？
王寶成教授：首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源,。胸腺肽主要由胸腺分泌而來，胸腺對于哺乳動物的免疫功能,、發(fā)育至關(guān)重要,，特別是細胞免疫，T淋巴細胞的分化,、成熟往往在抗腫瘤,、抗病毒免疫過程當中起到關(guān)鍵的作用。胸腺在胎兒階段開始迅速生長,，直到性成熟階段,，達到高峰，之后開始脂肪化,、萎縮,、甚至鈣化，因此老年人胸腺的功能明顯減退,，這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發(fā)病率相差甚遠的主要原因之一,。
上世紀40年代，人類成功將胸腺肽從大型哺乳動物體內(nèi)提取分離出來,，胸腺肽的種屬差異較小,，因此動物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用。但粗提胸腺肽是一種混合物,，成分未明,，作用機制不清，因此在臨床上應(yīng)用時還是有一定的限制,。隨著科技進步,，60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胸腺中真正發(fā)揮免疫功能的物質(zhì),，稱為胸腺肽組分5（簡稱TF5）,，在此基礎(chǔ)上進一步分離純化了兩類物質(zhì)，一類是胸腺生成素II,，另一類是胸腺肽α1,。胸腺生成素II中有一個5個氨基酸組成的小肽段,，這一片段結(jié)構(gòu)清楚，制成的藥物稱為胸腺五肽,。胸腺肽α1的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)明確（由28個氨基酸組成）,，市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺法新,、胸腺五肽,、胸腺肽。
剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑,，名稱相似,，但本質(zhì)完全不同，聽起來很容易混淆,。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新,，可否請您談?wù)勊谂R床上的應(yīng)用歷史，以及目前臨床治療中的應(yīng)用情況
王寶成教授：胸腺肽α1,，是從前面提到的胸腺肽組分5（簡稱TF5）中提取純化出來的,，由28個氨基酸組成。胸腺法新的商品名叫日達仙,，是一種化學(xué)合成藥物,，與人體天然的胸腺肽α1在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)均一致，從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致,。也就是說,，胸腺法新可以在T細胞的形成，包括從干細胞轉(zhuǎn)化為T細胞,，T細胞的進一步分化成熟,，到成熟后發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤活性,，這整個過程中發(fā)揮作用,。同時，它還具有免疫調(diào)節(jié)作用,，因此,，胸腺法新是目前臨床中應(yīng)用最廣泛、依據(jù)最強的藥品,。
此外,，剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物，是與胸腺法新完全不同的,。它是從胸腺生成素II的一個短肽人工合成而來，結(jié)構(gòu)清晰,，作用與胸腺生成素基本一致,，也就是說，對胸腺的成熟可以發(fā)揮作用，但是對T細胞的各個階段是否能發(fā)揮作用,，缺乏進一步的了解,。在臨床應(yīng)用方面，雖然也應(yīng)用在抗病毒,、抗感染,、抗腫瘤等方面，但其實胸腺五肽和胸腺法新的作用機制,、作用強度,、用法都完全不同。這些不同,，希望大家都需要有一個正確的理解,。
在最新版的國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一，而沒有提及其它胸腺肽類制劑,， 您如何看待這一差別,？如何看待胸腺法新的未來應(yīng)用？
王寶成教授：2017年國家衛(wèi)計委原發(fā)性肝癌診療規(guī)范只列了胸腺法新,，沒有提及其它胸腺肽類藥物,。其實早在2011年，當時的國家衛(wèi)生部出版的肝癌診療規(guī)范中,，也提到了胸腺法新這個藥物在肝癌診療中的作用,。究其原因，主要有以下幾點：首先,，國家衛(wèi)計委肝癌診療規(guī)范委員會,，是由國家最權(quán)威的一批專家組成，入選的每一句話都需要大量依據(jù),，胸腺肽a1,，也就是胸腺法新，結(jié)構(gòu)清楚,、作用明確,，目前已被較多高級別臨床研究結(jié)果證實，它完全符合具有大規(guī)模的高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的要求,。而其它胸腺肽類藥物,，盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤作用,，但缺乏有力的臨床研究結(jié)果支持,。其二，胸腺法新在作用機制,、作用原理和臨床作用特點上,，都展現(xiàn)出與其它胸腺肽類的不同,。胸腺法新的半衰期將近2小時，每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度,，而胸腺五肽半衰期只有40多秒,，臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度。因此之所以胸腺法新在指南中出現(xiàn)而其它的未出現(xiàn),，衛(wèi)計委是考核了作用機制,、臨床數(shù)據(jù)等方方面面后，將其列入的,。其實,，胸腺法新也被多個抗感染、淋巴瘤診療等方面的指南和共識列入,，在此就不再贅述,。
在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下？
王寶成教授：我確實有很多年的應(yīng)用經(jīng)驗,，其中有兩個印象比較深刻的病例和大家分享,。一個是從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)過來的晚期原發(fā)性肝癌患者。該患者失去手術(shù)指征,，并在基層醫(yī)院開始口服索拉菲尼靶向治療,。然而，治療一段時間后,，患者的肝功能,、乙肝病毒的拷貝數(shù)以及肝癌的狀況，都出現(xiàn)了明顯的惡化,，因而轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院,。入院后我們就給這個患者請了消化科以及傳染病專家會診，考慮原因是抗腫瘤治療導(dǎo)致乙肝病毒的激活,，肝炎爆發(fā)且藥物毒副反應(yīng)出現(xiàn),，促使肝癌進展。我們給予了抗病毒治療,，包括干擾素,、核苷類藥物—拉米夫定，結(jié)果效果一般,。進一步會診后,，聯(lián)合應(yīng)用了胸腺法新治療。一段時間以后,，患者病情很快控制,。而且我們感到比較欣慰的是這個患者一直比較好的生存了一年多。從這例患者治療中我們發(fā)現(xiàn),，原發(fā)性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中,，聯(lián)合胸腺法新治療效果會更加好,。
第二個病例是一位老年肝癌患者，也是晚期原發(fā)性肝癌,，患者不能耐受靶向藥物的毒副反應(yīng)，比如皮疹,、高血壓等,，故而停止抗腫瘤治療。很快病情進展,，我們聯(lián)合大劑量的胸腺法新（1.6毫克,，每周注射三次，甚至四次,，基本上隔日一次注射）,，經(jīng)過半年多的治療，病情控制,，患者總生存期達到了三年,。因此，在合適的時機,，選擇合適的病人,，選取合適的藥物，可以讓患者最大獲益,。
胸腺法新是一個擁有幾十年歷史的老藥,，但臨床上應(yīng)用我們持續(xù)關(guān)注。其實胸腺法新的免疫調(diào)節(jié)作用,，還有很多可以深挖的方面,。從原理上來說，胸腺法新全程參與T細胞的生長,、分化,、成熟、以及調(diào)節(jié),，同時還可以促進MHC的表達,，促進T細胞對腫瘤細胞的識別，促進抗原提成作用,。這些方面,，都是目前最火熱的免疫檢查點抑制劑以及細胞免疫過繼治療（CAR-T）非常需要補充的方面。我們發(fā)現(xiàn),，免疫檢查點抑制劑和細胞免疫過繼治療中,，若沒有相應(yīng)的微環(huán)境，比如腫瘤處于免疫荒漠型的微環(huán)境中,，沒有相應(yīng)的T細胞作基礎(chǔ),，療效也是不理想的,。對于一些熱腫瘤，也就是局部浸潤了大量T細胞的腫瘤患者,，使用了PD1/PDL1抑制劑,，或者CTLA4抑制劑聯(lián)合治療，往往效果比較理想,。而胸腺法新可通過促進T細胞的分化,、成熟過程，促使它改變腫瘤微環(huán)境,，進而提高上述免疫治療的療效,。我們期待進一步的深入探討，得到臨床上的病例和數(shù)據(jù),。
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