美國(guó)國(guó)家癌癥研究所于2007年首先進(jìn)行了抗腫瘤藥ABT－888的零期臨床試驗(yàn),。從批準(zhǔn)認(rèn)可到完成研究并獲得了關(guān)鍵性的生物化學(xué)及人體藥動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),，ABT－888零期試驗(yàn)只用了5個(gè)月的時(shí)間，而研究者在本試驗(yàn)后,，不再需要進(jìn)行單獨(dú)給藥正式Ⅰ期試驗(yàn),，可直接進(jìn)行與其他抗癌藥聯(lián)合使用的Ⅰ期試驗(yàn)，為研究者至少節(jié)約了1年時(shí)間,，也讓全世界的藥物研發(fā)人員看到了零期臨床試驗(yàn)的價(jià)值,。那么，零期臨床試驗(yàn)是怎么來(lái)的呢,？

十年前的研發(fā)悲劇

說(shuō)起零期試驗(yàn),，不得不提到2006年歐洲發(fā)生的新藥研發(fā)悲劇。當(dāng)時(shí)德國(guó)學(xué)者研發(fā)出了代號(hào)為T(mén)GN1412的抗腫瘤新藥,，并責(zé)成英國(guó)同行進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),。盡管研究者將此前動(dòng)物試驗(yàn)中使用的藥物劑量降低到1/100，6名受試者仍然出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng),，因此致殘甚至死亡,。究其原因是傳統(tǒng)的臨床研究常由動(dòng)物數(shù)據(jù)推測(cè)藥物在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)的起始劑量，但人和動(dòng)物間代謝酶種類及數(shù)量,、代謝途徑等均不同,，藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布,、代謝及分泌與人體有很大差異,，因此，這種簡(jiǎn)單的推斷往往使臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)增加,。尤其是大分子或生物制劑這些創(chuàng)新藥物,，即便是微小劑量，仍可在人體內(nèi)引發(fā)一系列復(fù)雜反應(yīng),，這與傳統(tǒng)的小分子藥物有著巨大差異,。

悲劇發(fā)生后，美國(guó)食品和藥物管理局于當(dāng)年就頒布了“探索性新藥研究”指導(dǎo)原則,，提出在進(jìn)行傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)之前可開(kāi)展零期臨床試驗(yàn)的概念,，并取得了一系列有意義的結(jié)果。

在我國(guó),，從20世紀(jì)90年代開(kāi)始,，藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目劇增，每年有800多種新藥進(jìn)行人體試驗(yàn),，涉及人群多達(dá)50萬(wàn)人次，這其中的風(fēng)險(xiǎn)自然需要格外重視，因此“零期試驗(yàn)”或許也是我們的選擇之一,。

零期試驗(yàn)是什么

零期臨床試驗(yàn)是指活性化合物在完成臨床前試驗(yàn)后未正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前,，研制者使用微劑量在少量健康志愿者或者病人（通常為6人～15人）進(jìn)行的藥物試驗(yàn)，收集必要的有關(guān)藥物安全及藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),，以評(píng)估研發(fā)藥物是否具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為新藥或生物制劑的可能性,，并為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供可靠的數(shù)據(jù)和幫助。

進(jìn)行零期臨床試驗(yàn)的目的是要獲得包含蛋白結(jié)合率,、酶抑制率,、靶點(diǎn)的結(jié)合率相關(guān)的人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等，了解藥物在人體組織分布特點(diǎn),，以便早期確定最有研發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)及后續(xù)的研發(fā),。另外，盡早了解先導(dǎo)化合物在人體的代謝特征,，對(duì)于非臨床安全性研究的動(dòng)物選擇,、提高動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值也非常有意義。

可見(jiàn)安全性是零期臨床試驗(yàn)的最主要目的,，同時(shí)節(jié)約研究成本也是它重要的價(jià)值所在,。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一個(gè)一類抗腫瘤新藥從基礎(chǔ)研究到生產(chǎn)上市,，平均開(kāi)發(fā)費(fèi)用約為22億美元,，平均用時(shí)10年，其中費(fèi)用及時(shí)間的70%以上用于臨床研究,，但是只有極少量的創(chuàng)新藥物能夠完成全部臨床試驗(yàn)最后進(jìn)入市場(chǎng),，如能在研究早期階段停止問(wèn)題藥物的研發(fā)，就能最大限度地降低損失,。比如對(duì)于一種計(jì)劃用于顱內(nèi)腫瘤的藥物,，如果在零期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，藥物根本無(wú)法到達(dá)人體腫瘤局部,，研發(fā)就可以及時(shí)叫停,。

當(dāng)然，不是所有類型的候選化合物都適合零期試驗(yàn),，目前國(guó)際公認(rèn)零期試驗(yàn)主要用于惡性腫瘤新藥的研發(fā),，尤其是毒性較大的抗腫瘤創(chuàng)新藥物，可考慮進(jìn)行此種探索性新藥研究,。

零期試驗(yàn)怎么做

目前,，零期臨床試驗(yàn)的研究方法主要包括微劑量研究和藥理學(xué)相關(guān)劑量研究。根據(jù)美國(guó)零期臨床試驗(yàn)的方法,，我們團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了多個(gè)零期探索性臨床試驗(yàn),，出于安全性考慮和對(duì)方法學(xué)可行性的判斷,，首先選用了已上市的抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼作為研究藥物，零期臨床試驗(yàn)使用常規(guī)劑量的1/100 ,，目的是探索和建立極低劑量下甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)方法學(xué),，明確在極低劑量下該藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，為建立“中國(guó)零期臨床試驗(yàn)指南”提供依據(jù),。

由于是微劑量試驗(yàn),，因此需要有超靈敏和精確的檢測(cè)手段來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定、藥物與特定受體或酶的結(jié)合情況,，目前應(yīng)用的主要分析方法有定量分析方法,、光譜儀測(cè)定法、半定量分析方法等,。

本研究室目前已完成多個(gè)零期臨床試驗(yàn),。例如在抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼零期研究結(jié)果顯示，伊馬替尼零期微劑量研究的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠在一定程度上反映藥物的分布和消除特點(diǎn),，而從安全性考慮,，雖然伊馬替尼屬小分子靶向藥物，不良反應(yīng)相對(duì)較輕,，但依然存在10%～70%的消化道反應(yīng),、液體潴留、皮疹,、中性粒細(xì)胞減少等常見(jiàn)不良反應(yīng),，而本次零期微劑量研究無(wú)任何臨床和實(shí)驗(yàn)室不良事件發(fā)生，提示零期臨床試驗(yàn)從保護(hù)受試者角度具有特別的意義,。

零期試驗(yàn)還不完美

零期臨床研究目前尚處于起步階段,，其優(yōu)勢(shì)在于：試驗(yàn)前進(jìn)行不需要擴(kuò)大的毒理研究，且給藥劑量很低,，安全性有足夠的保證,，明顯縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間周期，將非臨床研究所需時(shí)間縮短至3～6個(gè)月,；受試者數(shù)量少,，給藥時(shí)間短、費(fèi)用低,；可能帶來(lái)的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)的Ⅰ期試驗(yàn)?。豢筛绔@得候選化合物對(duì)靶點(diǎn)的活性,，利于更早地進(jìn)行研發(fā)決策,；提供早期準(zhǔn)確的人體PK（藥代動(dòng)力學(xué)）數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確試驗(yàn)劑量,，精確估計(jì)臨床研究用樣品,，精確估計(jì)臨床試驗(yàn)中的劑量遞增,；對(duì)于有毒副作用的問(wèn)題新藥能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早終止,。因此,，零期臨床研究對(duì)新型創(chuàng)新藥物，特別是對(duì)創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)有很大的幫助,。

但作為新藥探索性研究，零期臨床試驗(yàn)尚存在一些問(wèn)題需要進(jìn)一步探討：國(guó)內(nèi)目前無(wú)零期臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則,；缺乏專業(yè)研究和設(shè)計(jì)人員,；缺乏具備高靈敏度和精確性的研究設(shè)備和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的測(cè)試人員；缺乏對(duì)試驗(yàn)方法和結(jié)果分析確認(rèn)的專家學(xué)者等,，這些都是我們?cè)谖磥?lái)需要盡快解決的問(wèn)題,。（鄭穎璠整理）