美國國家癌癥研究所于2007年首先進(jìn)行了抗腫瘤藥ABT－888的零期臨床試驗(yàn),。從批準(zhǔn)認(rèn)可到完成研究并獲得了關(guān)鍵性的生物化學(xué)及人體藥動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，ABT－888零期試驗(yàn)只用了5個(gè)月的時(shí)間,，而研究者在本試驗(yàn)后,，不再需要進(jìn)行單獨(dú)給藥正式Ⅰ期試驗(yàn)，可直接進(jìn)行與其他抗癌藥聯(lián)合使用的Ⅰ期試驗(yàn),，為研究者至少節(jié)約了1年時(shí)間,，也讓全世界的藥物研發(fā)人員看到了零期臨床試驗(yàn)的價(jià)值。那么,，零期臨床試驗(yàn)是怎么來的呢,？

十年前的研發(fā)悲劇

說起零期試驗(yàn)，不得不提到2006年歐洲發(fā)生的新藥研發(fā)悲劇,。當(dāng)時(shí)德國學(xué)者研發(fā)出了代號(hào)為TGN1412的抗腫瘤新藥,，并責(zé)成英國同行進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。盡管研究者將此前動(dòng)物試驗(yàn)中使用的藥物劑量降低到1/100,，6名受試者仍然出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng),，因此致殘甚至死亡。究其原因是傳統(tǒng)的臨床研究常由動(dòng)物數(shù)據(jù)推測藥物在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)的起始劑量,，但人和動(dòng)物間代謝酶種類及數(shù)量,、代謝途徑等均不同，藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收,、分布、代謝及分泌與人體有很大差異,，因此,，這種簡單的推斷往往使臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。尤其是大分子或生物制劑這些創(chuàng)新藥物,，即便是微小劑量，仍可在人體內(nèi)引發(fā)一系列復(fù)雜反應(yīng),，這與傳統(tǒng)的小分子藥物有著巨大差異,。

悲劇發(fā)生后,，美國食品和藥物管理局于當(dāng)年就頒布了“探索性新藥研究”指導(dǎo)原則，提出在進(jìn)行傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)之前可開展零期臨床試驗(yàn)的概念,，并取得了一系列有意義的結(jié)果,。

在我國，從20世紀(jì)90年代開始,，藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目劇增,，每年有800多種新藥進(jìn)行人體試驗(yàn)，涉及人群多達(dá)50萬人次,，這其中的風(fēng)險(xiǎn)自然需要格外重視,，因此“零期試驗(yàn)”或許也是我們的選擇之一。

零期試驗(yàn)是什么

零期臨床試驗(yàn)是指活性化合物在完成臨床前試驗(yàn)后未正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前,，研制者使用微劑量在少量健康志愿者或者病人（通常為6人～15人）進(jìn)行的藥物試驗(yàn),，收集必要的有關(guān)藥物安全及藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以評(píng)估研發(fā)藥物是否具有進(jìn)一步開發(fā)為新藥或生物制劑的可能性,，并為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供可靠的數(shù)據(jù)和幫助,。

進(jìn)行零期臨床試驗(yàn)的目的是要獲得包含蛋白結(jié)合率、酶抑制率,、靶點(diǎn)的結(jié)合率相關(guān)的人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等,，了解藥物在人體組織分布特點(diǎn)，以便早期確定最有研發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)及后續(xù)的研發(fā),。另外,，盡早了解先導(dǎo)化合物在人體的代謝特征，對(duì)于非臨床安全性研究的動(dòng)物選擇,、提高動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測價(jià)值也非常有意義,。

可見安全性是零期臨床試驗(yàn)的最主要目的，同時(shí)節(jié)約研究成本也是它重要的價(jià)值所在,。據(jù)統(tǒng)計(jì),，一個(gè)一類抗腫瘤新藥從基礎(chǔ)研究到生產(chǎn)上市，平均開發(fā)費(fèi)用約為22億美元,，平均用時(shí)10年,，其中費(fèi)用及時(shí)間的70%以上用于臨床研究，但是只有極少量的創(chuàng)新藥物能夠完成全部臨床試驗(yàn)最后進(jìn)入市場,，如能在研究早期階段停止問題藥物的研發(fā),，就能最大限度地降低損失。比如對(duì)于一種計(jì)劃用于顱內(nèi)腫瘤的藥物,，如果在零期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，藥物根本無法到達(dá)人體腫瘤局部，研發(fā)就可以及時(shí)叫停,。

當(dāng)然,，不是所有類型的候選化合物都適合零期試驗(yàn),，目前國際公認(rèn)零期試驗(yàn)主要用于惡性腫瘤新藥的研發(fā)，尤其是毒性較大的抗腫瘤創(chuàng)新藥物,，可考慮進(jìn)行此種探索性新藥研究,。

零期試驗(yàn)怎么做

目前，零期臨床試驗(yàn)的研究方法主要包括微劑量研究和藥理學(xué)相關(guān)劑量研究,。根據(jù)美國零期臨床試驗(yàn)的方法,，我們團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了多個(gè)零期探索性臨床試驗(yàn)，出于安全性考慮和對(duì)方法學(xué)可行性的判斷,，首先選用了已上市的抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼作為研究藥物,，零期臨床試驗(yàn)使用常規(guī)劑量的1/100 ，目的是探索和建立極低劑量下甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)方法學(xué),，明確在極低劑量下該藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征,，為建立“中國零期臨床試驗(yàn)指南”提供依據(jù)。

由于是微劑量試驗(yàn),，因此需要有超靈敏和精確的檢測手段來實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物濃度的測定,、藥物與特定受體或酶的結(jié)合情況，目前應(yīng)用的主要分析方法有定量分析方法,、光譜儀測定法,、半定量分析方法等。

本研究室目前已完成多個(gè)零期臨床試驗(yàn),。例如在抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼零期研究結(jié)果顯示,，伊馬替尼零期微劑量研究的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠在一定程度上反映藥物的分布和消除特點(diǎn)，而從安全性考慮,，雖然伊馬替尼屬小分子靶向藥物,，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，但依然存在10%～70%的消化道反應(yīng),、液體潴留,、皮疹、中性粒細(xì)胞減少等常見不良反應(yīng),，而本次零期微劑量研究無任何臨床和實(shí)驗(yàn)室不良事件發(fā)生,，提示零期臨床試驗(yàn)從保護(hù)受試者角度具有特別的意義。

零期試驗(yàn)還不完美

零期臨床研究目前尚處于起步階段,，其優(yōu)勢(shì)在于：試驗(yàn)前進(jìn)行不需要擴(kuò)大的毒理研究,，且給藥劑量很低，安全性有足夠的保證,，明顯縮短開發(fā)時(shí)間周期,，將非臨床研究所需時(shí)間縮短至3～6個(gè)月,；受試者數(shù)量少,，給藥時(shí)間短,、費(fèi)用低；可能帶來的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)的Ⅰ期試驗(yàn)??；可更早獲得候選化合物對(duì)靶點(diǎn)的活性，利于更早地進(jìn)行研發(fā)決策,；提供早期準(zhǔn)確的人體PK（藥代動(dòng)力學(xué)）數(shù)據(jù),，預(yù)測準(zhǔn)確試驗(yàn)劑量，精確估計(jì)臨床研究用樣品,，精確估計(jì)臨床試驗(yàn)中的劑量遞增,；對(duì)于有毒副作用的問題新藥能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早終止,。因此,，零期臨床研究對(duì)新型創(chuàng)新藥物，特別是對(duì)創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)有很大的幫助,。

但作為新藥探索性研究,，零期臨床試驗(yàn)尚存在一些問題需要進(jìn)一步探討：國內(nèi)目前無零期臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則；缺乏專業(yè)研究和設(shè)計(jì)人員,；缺乏具備高靈敏度和精確性的研究設(shè)備和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的測試人員,；缺乏對(duì)試驗(yàn)方法和結(jié)果分析確認(rèn)的專家學(xué)者等，這些都是我們?cè)谖磥硇枰M快解決的問題,。（鄭穎璠整理）