宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性第二大常見的惡性腫瘤,，是婦科惡性腫瘤患者最常見的死亡原因。在過去的20年間里,，盡管隨著宮頸癌篩查手段的不斷提高以及人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗的應(yīng)用,，宮頸癌的死亡率已有所下降，然而,，在發(fā)展中國家，仍有超過70%的病例診斷時(shí)已處于局部晚期,，對(duì)于這部分患者,，目前其生存率仍然是令人沮喪的。宮頸癌仍然是一個(gè)重要的國際性問題,。

1

1.1

        基于宮頸癌的生長方式是向鄰近器官和組織直接蔓延,，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)依據(jù)盆腔檢查、腫瘤體積以及向陰道,、宮旁組織和盆壁擴(kuò)展的程度,，對(duì)宮頸癌進(jìn)行臨床分期。

        (1)早期宮頸癌：腫瘤直徑≤4 cm,，未累及宮旁(ⅠA~ⅠB1),。

        (2)局部晚期宮頸癌：腫瘤直徑>4 cm,，僅累及宮旁組織(ⅠB2~ⅡB)。

        (3)晚期宮頸癌：腫瘤侵犯盆腔其他臟器或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(ⅢA~ⅣB),。FIGO聲明指出,，廣義上的LACC一般泛指ⅠB2~ⅣA期宮頸癌，而狹義的LACC一般是指ⅠB2~ⅡB期宮頸癌,。

1.2

        對(duì)于早期宮頸癌,，放療和根治性手術(shù)同樣有效，后者的5年總生存率可達(dá)90%,。同步放化療作為晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，5年總生存率可達(dá)40%。然而,，對(duì)于局部晚期宮頸癌這部分患者,，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭議。隨著5項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的發(fā)表,，美國國家癌癥研究所(National CancerInstitute,，NCI)在1999年發(fā)表聲明，建議將鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)作為LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1],?！杜R床腫瘤學(xué)雜志》(JCO)發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于18項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析顯示，與單純放療相比,，同步放化療組患者的5年總生存期延長了6%,，無病生存期延長，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低,，但急性血液系統(tǒng)和胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率增加;研究中還指出,，同步放化療后再次進(jìn)行輔助化療的患者，總生存期延長了19%,，而這種獲益與患者所使用的化療方案是否以鉑類為基礎(chǔ)無明顯相關(guān)性[2],。與此結(jié)果類似，2011年JCO發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)開放Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明,，CCRT后給予吉西他濱和順鉑方案輔助化療,，患者的無疾病進(jìn)展生存期及總生存期均明顯延長[3]。

        盡管以上研究表明,，患者可以從同步放化療中獲益,，但是仍需要更多的臨床試驗(yàn)來證明;同時(shí)，也有問題隨之而來,，患者獲益的原因是否是因?yàn)镃CRT后同時(shí)行輔助化療?是否新輔助化療也可以取得同樣的效果?是否化療藥物的有效性僅限于特定的某些化療藥物呢?2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指出,，對(duì)于LACC，首選CCRT,，為1級(jí)證據(jù);而在歐洲,、日本,、韓國以及拉丁美洲，LACC的其他治療方式被認(rèn)為具有同樣的治療效果,，包括NACT+廣泛性子宮切除術(shù),、CCRT+輔助化療或根治性手術(shù)、NACT+CCRT等等,。因此,，關(guān)于LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在世界范圍內(nèi)并沒有達(dá)成共識(shí),。

2

        1982 年,，F(xiàn)rei[4]首先提出了新輔助化療的念，即在惡性腫瘤實(shí)施手術(shù)或放療前應(yīng)用的化療,。20世紀(jì)90年代,，為提高LACC患者的手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率,，又提出了局部晚期宮頸癌新輔助化療的概念,。

2.1NACT

        縮小腫瘤體積，利于行廣泛性子宮切除術(shù)(radical hysterectomy,，RH);減少腫瘤乏氧細(xì)胞數(shù)量,，可增敏放療;減少術(shù)后補(bǔ)充治療的風(fēng)險(xiǎn)因素;年輕、性活躍期患者或許受益,。

2.2

        NACT方案眾多,，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案最多。常用的有紫杉醇+順鉑(PT),、順鉑+博來霉素+異環(huán)磷酰胺(BIP),、順鉑+長春新堿+博來霉素+絲裂霉素(PVBM)、順鉑+長春新堿+博來霉素(PVB),。其他常用的藥物還有氟尿嘧啶,、奧沙利鉑和甲氨蝶呤等不下20種不同聯(lián)合方案。

2.3

        Tsubamoto等[5]及Gui等[6]均進(jìn)行了有關(guān)新輔助化療給藥途徑的臨床試驗(yàn),，結(jié)論指出,，基于近期療效與遠(yuǎn)期預(yù)后，子宮動(dòng)脈栓塞化療的療效與靜脈化療之間無差異;基于臨床操作的方便性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素,，更傾向于推薦靜脈化療。

2.4

        He等[7]發(fā)表了第1篇評(píng)估新輔助化療在宮頸癌不同組織病理學(xué)療效的meta分析,，結(jié)論指出,，宮頸鱗狀細(xì)胞癌與非鱗癌(腺癌和腺鱗癌)相比，二者的短期預(yù)后并沒有明顯差異,，組織病理學(xué)類型可以用來預(yù)測(cè)NACT的長期有效性,，尤其是對(duì)于ⅡB期以上的患者,。

3 NACT

3.1NACT

        Dastidar 等[8]進(jìn)行了有關(guān)LACC新輔助化療聯(lián)合放療及單純放療的臨床試驗(yàn)，研究選取590例ⅡB~ⅣA期宮頸癌患者,，實(shí)驗(yàn)組給予順鉑+博來霉素+長春新堿3個(gè)周期的新輔助化療,，隨后給予體外放射治療+近距離放療，對(duì)照組給予體外放射治療+順鉑同步化療+近距離放療,，隨訪時(shí)間為12個(gè)月,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的完全

        緩解率明顯高于對(duì)照組,，局部治療失敗率分別為87.5%和94.4%,，進(jìn)行同步放化療的患者胃腸道毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高。作者指出,，新輔助化療聯(lián)合放療對(duì)于晚期宮頸癌的患者來說,，是一種有效的治療方式，具有更低的局部治療失敗率以及胃腸道毒性反應(yīng),，但患者的遠(yuǎn)期生存率仍須進(jìn)一步隨訪,。Scandurra 等[9]回顧性分析了152例ⅡB~ⅣA期宮頸癌患者，給予紫杉醇+順鉑+異環(huán)磷酰胺新輔助化療,，平均化療周期3個(gè),，139例(91%)患者接受了根治性手術(shù);術(shù)后病理提示完全緩解率為18%(25例)，對(duì)于存在病理高風(fēng)險(xiǎn)(包括手術(shù)切緣陽性,、宮旁受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的100 例患者(72%),，術(shù)后給予放療+體外放射治療，總放療劑量為50 Gy;5 年總生存率為87.3%(95%CI 84.5~90.3),，無疾病進(jìn)展生存率76.4%(95% CI 73.5~79.5),。與治療相關(guān)的副反應(yīng)包括：血液系統(tǒng)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少(48%),、貧血(43%)以及血小板減少(30%);腎臟毒性(13%);過敏反應(yīng)(13%);嘔吐(13%);發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(9%);低鉀血癥(9%),。作者指出，盡管該項(xiàng)研究肯定了新輔助化療聯(lián)合放療及手術(shù)的有效性,，但該治療方案在LACC中的角色仍難以確定,，血液系統(tǒng)毒性和腎毒性仍然是最主要存在的問題，須給予足夠的泌尿系統(tǒng)評(píng)估及支持性護(hù)理,。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)是LACC同步放化療的替代治療方式,，但是對(duì)于該類患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療或放療的有效性的研究卻很少，Landoni等[10]的研究中,，回顧性分析了333例ⅠB2~ⅡB期的宮頸癌患者,，根治性手術(shù)前給予鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療，根據(jù)術(shù)后病理反應(yīng)分為完全緩解、部分緩解和反應(yīng)欠佳,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，總的無復(fù)發(fā)間隔時(shí)期在新輔助化療組明顯升高，與患者總生存期明顯相關(guān)的是術(shù)后是否進(jìn)行鞏固治療以及腫瘤分期,。作者指出,，對(duì)于行新輔助化療和手術(shù)的ⅠB2~ⅡB期病理提示緩解的患者，術(shù)后不需追加治療方案,，而對(duì)于反應(yīng)欠佳的患者有可能從術(shù)后的輔助化療或放療中獲益,。對(duì)于存在宮頸外殘留病灶的患者，無論是否追加術(shù)后輔助治療,，均不能改善其臨床預(yù)后,。Papadia 等[11]回顧性分析了101例ⅠB2~ⅡB期的宮頸癌患者，所有患者行NACT+RH,，對(duì)于最終病理提示存在復(fù)發(fā)中高風(fēng)險(xiǎn)的患者,，包括腫瘤的分期、分級(jí),、大小以及組織病理學(xué)類型,，建議術(shù)后追加輔助放療。

3.2NACT

        Dueñas-Gonzalez 等[12]回顧性分析了43例ⅠB2~ⅢB期宮頸癌患者,，給予紫杉醇+卡鉑新輔助化療,，化療間隔21 d，紫杉醇175mg/m2,，卡鉑6mg/(min·mL),，后行RH+CCRT(順鉑40 mg/m2);臨床反應(yīng)率為95%(41例)，4例完全緩解,，37例部分緩解;41例患者接受手術(shù),，26例術(shù)后接受了CCRT;平均化療周期為5個(gè)，體外放射治療時(shí)間平均42.8 d,，平均放療劑量為49.3 Gy,，近距離放療劑量為32 Gy。NACT相關(guān)的副反應(yīng)主要包括3,、4 級(jí)的中性粒細(xì)胞減少,，發(fā)生率分別為12%和3%，患者均可以耐受,。CCRT主要的副反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng),，大多數(shù)為1、2級(jí),?？偟闹形浑S訪時(shí)間為21個(gè)月,，總生存率為79%。結(jié)論中指出,，NACT+RH+CCRT對(duì)于LACC是高度有效的治療方案，相關(guān)毒性反應(yīng)可以接受,。Singh等[13]進(jìn)行的關(guān)于NACT+CCRT 的研究,，選取28例ⅡB~ⅣA期宮頸癌患者，采用劑量密集的方案,，給予6個(gè)周期的NACT(紫杉醇60 mg/m2+卡鉑),，NACT 后24 例患者接受了CCRT(順鉑40mg/m2,6個(gè)周期)，23例完全緩解,。血液系統(tǒng)毒性是最常見的副反應(yīng),，主要是3、4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少,，NACT 和CCRT 發(fā)生率分別為28.5%和29%,。結(jié)論指出，紫杉醇+卡鉑為基礎(chǔ)的周期性新輔助化療方案+CCRT,，在局部晚期宮頸癌中具有較高的緩解率,，相關(guān)毒性反應(yīng)可以耐受。正在開展的隨機(jī)臨床試驗(yàn)CRUK/11/024:IN.TERLACE trial 正對(duì)“NACT 聯(lián)合CCRT”治療方式進(jìn)行評(píng)估,，可能不久就可以看到結(jié)果,。

4

        對(duì)于局部晚期宮頸癌，新輔助化療聯(lián)合放療的近期有效性可以肯定,，但遠(yuǎn)期療效尚不明確,，術(shù)在LACC 中的作用仍很重要。NACT 或可使ⅠB2~ⅡA期患者降低手術(shù)難度,，更使大部分ⅡB期患者獲得了寶貴的手術(shù)治療的機(jī)會(huì);使ⅠB2~ⅡB患者通過手術(shù)保留了卵巢功能,，同時(shí)降低了病理高危因素，從而提高近期療效,，或可改善生存質(zhì)量,。另外，NACT可幫助篩選對(duì)腫瘤有效的化療方案;更適宜于部分中晚期妊娠合并LACC患者,?；煻靖狈磻?yīng)在可控范圍內(nèi)，對(duì)患者的病情轉(zhuǎn)歸及

        后續(xù)治療無明顯不良影響,。結(jié)合我國“醫(yī)療機(jī)構(gòu)和放療設(shè)備參差不齊”的醫(yī)療現(xiàn)狀,，NACT聯(lián)合放療或者同步放化療不失為一種有效選擇。NACT適應(yīng)證尚未統(tǒng)一,，國外主要用于LACC(ⅠB2~ⅡA2期),，對(duì)ⅡB 期及以上患者是否應(yīng)用NACT 仍有極大爭議。Gong 等[14]回顧性分析了800例ⅠB2~ⅡB期局部晚期宮頸癌患者，結(jié)果指出,，在中國人群中,，新輔助化療可以減少根治性手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，同時(shí)可以減少術(shù)后放療或同步放化療的相關(guān)副反應(yīng),。應(yīng)理性看待NACT,，不可濫用，盡管部分Ⅱ期臨床研究顯示新輔助化療聯(lián)合放療或者同步放化療具有較高的緩解率以及較低的毒副性反應(yīng),，但價(jià)值明確尚需更多的循證依據(jù),，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。NACT僅是LACC綜合治療措施中的一部分,，主要治療手段仍為根治性手術(shù)和(或)放化療,。因此，不能將NACT作為單一的,、主要的治療手段,。