抗精神病藥長(zhǎng)效針劑(long-acting injections, LAI)作為一種給藥方式，可改善藥物依從性,，特別是對(duì)于不依從服藥的患者,。作者比較了第一代抗精神病藥(first-generationantipsychotic, FGA)和第二代抗精神病藥(second-generation antipsychotic, SGA)長(zhǎng)效針劑的功效和耐受性，分析了藥物成本,，對(duì)第二代抗精神病藥的起始方案給予指導(dǎo),，并討論了這些藥物的未來(lái)。
背景
抗精神病藥是精神分裂癥中治療的主要藥物,，用于治療急性精神病性癥狀以及防止復(fù)發(fā),。英國(guó)國(guó)家健康和護(hù)理研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)建議首次診斷為精神分裂癥的患者應(yīng)首選口服藥物，并結(jié)合心理干預(yù),。
但在精神分裂癥患者中,，抗精神病藥物的不依從性仍然很高，出院后僅10天就能達(dá)到25%,，一年就能增加到50%,，而兩年后就能增加到75%。第一代抗精神病藥depot(經(jīng)典)和第二代抗精神病藥LAI可用于改善患者的依從性并因此降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),，盡管這方面的證據(jù)是相互矛盾的,。
第一代抗精神病藥depot(depot制劑是將藥物與油性液體制成油性溶液或混懸型注射劑)是一種油性劑型，抗精神病藥酯化后形成癸酸酯,，溶解于油性載體中,。一旦注射到肌肉中，就會(huì)形成小型“倉(cāng)庫(kù)”,，藥物緩慢從中釋放出來(lái),。第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑則全部是水性懸浮液(不是油性)，肌肉注射后會(huì)隨著時(shí)間的推移緩慢溶解,。該文把第一代depot和第二代長(zhǎng)效針劑都作為長(zhǎng)效針劑,。
2011年，長(zhǎng)效針劑與口服藥物的薈萃分析顯示,，與口服抗精神病藥相比,，使用長(zhǎng)效針劑治療的患者復(fù)發(fā)的可能性降低了30%，進(jìn)一步的研究表明,，長(zhǎng)效針劑顯著降低了再住院風(fēng)險(xiǎn),。更多研究證明，長(zhǎng)效針劑沒(méi)有顯著降低復(fù)發(fā)率或住院時(shí)間。但方法學(xué)的不同可能影響研究結(jié)果,。盡管有著相互矛盾的結(jié)論,，長(zhǎng)效針劑在提高抗精神病藥物的依從性，預(yù)防復(fù)發(fā)和住院治療方面仍發(fā)揮重要作用,。英國(guó)NICE推薦有急性發(fā)作狀況,、不依從的患者使用depot或LAI。LAI還有明顯的優(yōu)點(diǎn),，即停止治療后依然能釋放藥物,，使患者得到緩沖時(shí)間?；颊邔?duì)LAI的偏好和態(tài)度應(yīng)作為參考標(biāo)準(zhǔn),，同時(shí)還要考慮患者體征變化，如代謝(體重增加,、糖尿病),，錐體外系(靜坐不能、肌張力障礙,、運(yùn)動(dòng)障礙),，心血管(延長(zhǎng)QT間隔)和激素(高泌乳素血癥)等的益處和可能副作用。
功效和耐受性比較
一些研究表明,，在功效和耐受性方面,，第一代和第二代口服抗精神病藥沒(méi)有太大差異。很少有研究比較第一代和第二代長(zhǎng)效針劑在精神分裂癥和相關(guān)疾病的作用,。Lammers等人發(fā)現(xiàn),，利培酮長(zhǎng)效針劑與第一代長(zhǎng)效針劑沒(méi)有明顯的差異;比較研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)臨床實(shí)踐中對(duì)抗精神病藥depot的有效性發(fā)現(xiàn),，沒(méi)有一個(gè)長(zhǎng)效針劑在所有的測(cè)量結(jié)果中都優(yōu)先,。最近，ACLAIMS研究比較了帕利哌酮棕櫚酸酯長(zhǎng)效針劑(第二代)與氟哌啶醇癸酸酯長(zhǎng)效針劑(第一代)在311例患者的有效性,。結(jié)論是，沒(méi)有證據(jù)表明帕利哌酮棕櫚酸酯優(yōu)于氟哌啶醇癸酸酯,，只不過(guò)在不良反應(yīng)上有差異,。
帕利哌酮棕櫚酸酯與體重增加和高水平催乳素相關(guān)。在異常非自主運(yùn)動(dòng)和帕金森綜合征嚴(yán)重程度或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,。然而,，氟哌啶醇與靜坐不能的嚴(yán)重程度正相關(guān)。在氟哌啶醇癸酸酯組中更多地使用多重藥物治療靜坐不能和帕金森綜合征,。
第一代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑（FGA LAIs）
FGA LAIs是在20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的,，通常給藥方式為臀部肌內(nèi)(IM)注射，給藥間隔為2-5周,。目前英國(guó)有四種FGA LAIs,，包括氟哌噻噸癸酸酯(flupentixol decanoate),、珠氯噻醇癸酸酯(zuclopenthixol decanoate)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)和氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazine decanoate),。在功效和耐受性方面,，除了珠氯噻醇癸酸酯在防止復(fù)發(fā)中稍微更有優(yōu)勢(shì)，極少有一種FGA LAI相對(duì)于另一種具有幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn),。對(duì)于所有第一代長(zhǎng)效針劑藥物,，應(yīng)先給予小的測(cè)試劑量，以評(píng)估其對(duì)錐體外系副作用(EPSE)如急性排斥反應(yīng),，以及油性基質(zhì)可能產(chǎn)生的副作用,。在適當(dāng)?shù)墓πШ湍褪苄栽u(píng)估后，對(duì)患者的劑量和給藥間隔進(jìn)行調(diào)整和個(gè)體化,，使之有足夠的時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)(約8-12周),。與新的第二代長(zhǎng)效針劑相比，第一代抗長(zhǎng)效針劑顯然在價(jià)格上更具優(yōu)勢(shì),。
第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑（SGA LAIs）
英國(guó)現(xiàn)在有四種SGA LAIs,，包括帕利哌酮棕櫚酸酯(paliperidone palmitate)、阿立哌唑(aripiprazole)和雙羥萘酸奧氮平(olanzapine pamoate),。第四種為利培酮LAI(risperidone LAI),，其給藥間隔為2周。然而,，由于帕利哌酮棕櫚酸酯(利培酮的活性代謝物)具有比利培酮更好的實(shí)際優(yōu)點(diǎn),，因此，利培酮LAI在臨床上用的越來(lái)越少,。
1,、利培酮LAI(Risperdal Consta®)
利培酮LAI是第一個(gè)開(kāi)發(fā)的SGA LAI。它主要用作精神分裂癥的維持治療,，針對(duì)口服抗精神病藥物穩(wěn)定的患者,。利培酮包封于生物可降解聚合物中形成微球，使用前與水溶液混合形成注射用的懸浮液,。第一次注射時(shí),，利培酮需配制成非常小的初始釋放劑量(1%)，隨后是三周的滯后期,。三周后開(kāi)始大量釋放,，因此，需要在前三周或更長(zhǎng)時(shí)間服用口服抗精神病補(bǔ)充劑,。利培酮LAI的初始劑量應(yīng)基于口服利培酮藥物的劑量,。例如，如果患者每天服用4mg利培酮，那么他們應(yīng)該每?jī)芍茏⑸?0mg利培酮LAI,。理想情況是,，在使用LAI之前，患者口服利培酮的劑量應(yīng)該達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),，以獲得有效的預(yù)測(cè)反應(yīng)的方法,。利培酮LAI需兩周一次三角肌或臀部肌肉注射，與其他SGA LAIs相比,，注射頻率偏高,。
利培酮LAI還需冷藏，這對(duì)工作人員來(lái)說(shuō)并不方便,，并且增加了冷鏈斷裂的風(fēng)險(xiǎn),。近年來(lái)，利培酮LAI在臨床上用的越來(lái)越少,，因?yàn)榕晾咄貦八狨?duì)患者和工作人員都明顯優(yōu)于利培酮LAI,。
2、帕利哌酮棕櫚酸酯LAI(Xeplion®)
帕利哌酮棕櫚酸酯是利培酮的活性代謝物,。其于2011年推出,，作為對(duì)口服帕利哌酮或利培酮穩(wěn)定的成人精神分裂癥的維持治療。對(duì)于先前口服帕潘立酮或利培酮有反應(yīng)的患者,，在精神病癥狀輕度至中度且需要長(zhǎng)效針劑的情況下,，可以使用帕潘立酮棕櫚酸酯長(zhǎng)效針劑，且無(wú)需口服藥物以達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),。與利培酮LAI相比,，帕利哌酮棕櫚酸酯顯示出非劣效性，Cochrane綜述證明,，短期研究中,，帕利哌酮棕櫚酸酯比安慰劑更有效。同時(shí),，ACLAIMS研究報(bào)告指出,，帕利哌酮棕櫚酸酯LAI與氟哌啶醇癸酸酯的療效相當(dāng)。
帕潘立酮棕櫚酸酯初始劑量由兩個(gè)負(fù)荷劑量組成,，第1天為150mg,，第8天為100mg。兩個(gè)劑量應(yīng)通過(guò)三角肌注射以快速獲得治療濃度,。單個(gè)三角肌注射比臀肌注射獲得的濃度高約28%。13天內(nèi)獲得血漿峰濃度,，因此,，初始階段不需要共同服用帕潘立酮或利培酮。帕潘立酮起始劑量之后的一個(gè)月給予維持劑量，推薦量為75mg,，給藥方式為三角肌或臀肌注射,，基于患者個(gè)體的功效和耐受性，劑量范圍為25-150mg,。進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí),，應(yīng)考慮帕潘立酮棕櫚酸酯的長(zhǎng)半衰期和達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)(約20周)的時(shí)間。之前對(duì)口服利培酮或帕潘立酮有響應(yīng)和耐受性有助于知道每月維持劑量,。例如,，如果患者每天口服4mg利培酮，則帕潘立酮棕櫚酸酯的每月維持劑量應(yīng)為100mg,。為了避免錯(cuò)過(guò)劑量,，制造商允許給藥方案的靈活性。第二負(fù)荷劑量可以在第8天之前或之后給予,，并且每個(gè)維持劑量可以在其到期日之前或之后的7天給予,。
Cochrane綜述證明了帕利哌酮棕櫚酸酯LAI的不良作用與口服帕利哌酮、口服和長(zhǎng)效注射利培酮等相關(guān)化合物相似;常見(jiàn)不良反應(yīng)包括體重增加和心動(dòng)過(guò)速,，同時(shí),，帕利哌酮棕櫚酸酯LAI與催乳素水平的顯著增加相關(guān)。在ACLAIMS研究中,，雖然帕金森綜合征的評(píng)分得分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異,，但少數(shù)服用帕利哌酮棕櫚酸酯的患者仍需要控制這些不良反應(yīng)。
3,、奧氮平雙羥萘酸鹽LAI(ZypAdhera®)
2008年奧氮平雙羥萘酸鹽LAI被批準(zhǔn)可在歐盟使用,，2010年英國(guó)批準(zhǔn)其可用于口服奧氮平穩(wěn)定的患者的維持治療。奧氮平雙羥萘酸鹽與口服奧氮平在預(yù)防復(fù)發(fā)上有相當(dāng)?shù)寞熜?。目前尚沒(méi)有一對(duì)一的臨床試驗(yàn)比較奧氮平雙羥萘酸鹽與其他抗精神病藥LAIs的療效和耐受性,。
奧氮平LAI的主要問(wèn)題之一是注射后綜合征，發(fā)生率為每支注射劑<0.1%,，每名患者約2%,。其體征和癥狀與奧氮平過(guò)量一致，范圍從輕度(鎮(zhèn)靜)到嚴(yán)重(昏迷或無(wú)意識(shí)),。其他癥狀包括譫妄,、錐體外系反應(yīng)、發(fā)音困難,、運(yùn)動(dòng)失調(diào),、攻擊行為、眩暈,、虛弱,、高血壓和驚厥,。其中在約80%的病例中，輕度癥狀在注射后一小時(shí)內(nèi)出現(xiàn),，隨后發(fā)展為更嚴(yán)重的癥狀,，完全恢復(fù)則在注射后24-72小時(shí)內(nèi)。上市后的報(bào)告與臨床試驗(yàn)一致,。注射后綜合征似乎與高濃度的奧氮平水平有關(guān),。然而，這種癥狀仍不可預(yù)測(cè),，且不認(rèn)為與劑量或給藥頻率給藥數(shù)量以及患者或醫(yī)生因素相關(guān),。
使用奧氮平雙羥萘酸鹽LAI的前提是，對(duì)口服奧氮平有響應(yīng)和耐受性的患者,。SPC清楚地指出,，推薦的奧氮平LAI的起始劑量和維持劑量(治療兩個(gè)月后)應(yīng)基于口服奧氮平的等效劑量。例如,，如果患者每天口服奧氮平15mg,，則奧氮平雙羥萘酸鹽LAI的負(fù)荷劑量應(yīng)為每?jī)芍?00mg，維持劑量為每?jī)芍?10mg或每四周405m,。給藥方式為臀部肌肉注射,。在大多數(shù)情況下，奧氮平雙羥萘酸鹽可以每四周施用一次,。然而,，當(dāng)規(guī)定最高劑量時(shí)(每?jī)芍?00mg，相當(dāng)于每日20mg的奧氮平),，則需兩周注射一次,。首次注射后不需要口服奧氮平。
奧氮平LAI的其他不良反應(yīng)與口服奧氮平的不良反應(yīng)一致(鎮(zhèn)靜,、體重增加,、代謝作用)，另外注射部位的不良反應(yīng)與其他IM注射劑一致,。
由于注射后綜合征的主要安全性問(wèn)題,，奧氮平雙羥萘酸鹽注射應(yīng)僅在醫(yī)院或診所中進(jìn)行，以確?；颊叩玫?a href="http://hnhlg.com/sell/list-146.html" target="_blank">醫(yī)療護(hù)理,。注射三小時(shí)后，患者不應(yīng)獨(dú)自旅行,、駕駛或操作機(jī)器,，警惕注射后綜合征引起的體征和癥狀出現(xiàn)。這種要求也限制了奧氮平制劑的臨床應(yīng)用,。
4,、阿立哌唑LAI (Abilify Maintena®)
阿立哌唑LAI于2014年1月在英國(guó)上市,，也是最近上市的SGA LAI。它用于口服阿立哌唑穩(wěn)定的成年患者的精神分裂癥的維持治療,。阿立哌唑LAI的有效性已經(jīng)在兩個(gè)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中得到證實(shí)。一項(xiàng)RCT(n =403)將其與安慰劑進(jìn)行比較,，統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明,，阿立哌唑LAI顯著延長(zhǎng)了即將復(fù)發(fā)的時(shí)間(p <0.0001)。另一項(xiàng)RCT表明阿立哌唑LAI(400mg)在預(yù)防成人穩(wěn)定型精神分裂癥患者復(fù)發(fā)方面不遜于口服阿立哌唑(每日10-30mg),。但作者并沒(méi)有找到任何直接比較阿立哌唑LAI與其他抗精神病性LAIs的RCT,。
阿立哌唑LAI的用藥對(duì)象為對(duì)治療劑量的口服阿立哌唑有反應(yīng)和耐受性的患者。阿立哌唑LAI的推薦起始劑量為400mg,，給藥方式為三角肌或臀部肌肉注射,。第一次注射后，應(yīng)繼續(xù)口服阿立哌唑14天,，劑量為每日10-20mg,，以在開(kāi)始階段維持阿立哌唑的治療濃度。阿立哌唑LAI的維持劑量為每月400mg(距第一次注射時(shí)間間隔要長(zhǎng)于26天),。第一次注射后一至兩周內(nèi)血漿水平達(dá)到峰值,，第四周達(dá)到峰谷。大約20周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,，此時(shí),，峰值血漿水平比首劑量高達(dá)50%，而峰谷水平僅略低于首劑量峰的水平,。
除了注射部位反應(yīng)外,，阿立哌唑LAI的不良反應(yīng)與口服阿立哌唑相似。來(lái)自RCT的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括體重增加(9%),、靜坐不能(7.9%),、失眠(5.8%)和注射部位疼痛(5.1%)。如果阿立哌唑LAI 400mg不耐受,，劑量可以每月減少至300mg,。 對(duì)于也服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑(例如氟西汀)和/或強(qiáng)CYP3A4抑制劑(例如HIV蛋白酶抑制劑)的患者，也需要減少劑量,。劑量減少取決于每名患者的每月維持劑量和伴隨的相互作用藥物,。
藥物漏服
短期內(nèi)(幾天)漏服或延遲LAI的劑量對(duì)整體療效影響不大。然而,，如果經(jīng)常性的漏服則會(huì)影響抗精神病藥的藥代動(dòng)力學(xué),，并且可能導(dǎo)致精神病癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。為了管理LAI的漏服現(xiàn)象,，可查詢Summary of Product Characteristics (SPC),，且應(yīng)考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué),。帕潘立酮棕櫚酸酯LAI生產(chǎn)商允許在給藥方案中的一些靈活性以避免漏服現(xiàn)象，并且帕潘立酮棕櫚酸酯和阿立哌唑LAI的制造商為如何管理漏服(如果發(fā)生的話)提供了明確的指導(dǎo)意見(jiàn),。
第二代抗精神病藥LAIs
當(dāng)由口服抗精神病藥或另一種LAI切換到第二代抗精神病藥物L(fēng)AIs時(shí),，應(yīng)考慮兩種抗精神病藥的一般原理和藥代動(dòng)力學(xué)特征，并應(yīng)參考產(chǎn)品特點(diǎn)總結(jié),?？赡軆煞N抗精神病藥物需要交叉使用一段時(shí)間。一般來(lái)說(shuō),，第一種抗精神病藥不應(yīng)突然停止,，但可以減少劑量，此時(shí)可以加入第二代LAI,。此后,，應(yīng)進(jìn)一步減少第一種抗精神病藥并最終停用。需要注意的是,，為了避免劑量不足或過(guò)量,，并盡量減少多重用藥及副作用負(fù)擔(dān)?；始揖癫♂t(yī)生學(xué)院建議,，應(yīng)避免高劑量抗精神病藥物處方(即每種抗精神病藥物的BNF百分比超過(guò)100%)。如何從一種抗精神病藥物轉(zhuǎn)換成另外一種,，可查詢《The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry and the Psychotropic Drug Directory》,。
LAIs的未來(lái)
鑒于LAI的開(kāi)發(fā)有助于提高抗精神病藥物的依從性，從而改善患者的預(yù)后,，目前很多大型制藥公司聚焦于開(kāi)發(fā)具有更長(zhǎng)作用時(shí)間的制劑,。2016年6月，英國(guó)批準(zhǔn)帕潘立酮棕櫚酸酯(Trevicta®,，三個(gè)月注射一次)上市,。但在本文之前，大多數(shù)組織和信托機(jī)構(gòu)尚未確定其在治療中的地位,。
總結(jié)
抗精神病藥LAIs可以改善依從性,，特別是無(wú)意識(shí)的不依從患者。因此,，可降低患者的復(fù)發(fā)率,，增加治愈率。另外,，還有些患者偏愛(ài)這種給藥方式,，因?yàn)椴恍枰焯旆茫⒛軠p少忘記服藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),。
最近的幾個(gè)大型試驗(yàn)中,，第二代抗精神病藥與第一代抗精神病藥并沒(méi)有顯示更好的功效(氯氮平除外),。因此，在選擇LAIs制劑時(shí),，應(yīng)將8種可用的LAIs都納入考慮范圍之內(nèi),。并根據(jù)實(shí)用性、患者偏好,、藥物成本,、患者對(duì)藥物的功效和耐受性等方面，個(gè)性化給藥,。
