基于固定劑量下的臨床研究及腦影像學(xué)證據(jù),，抗精神病藥往往擁有一個推薦劑量范圍,，如奧氮平10-20mg/d，利培酮2-6mg/d,。對于絕大部分患者而言,，這一劑量范圍足以涵蓋治療需求。
然而,，若推薦范圍內(nèi)的較低劑量(如利培酮3mg/d)療效不佳,，相比于繼續(xù)等待，增加至較高劑量是否真能帶來期望中的進一步獲益?這一問題看上去很簡單,，實則不然?，F(xiàn)有證據(jù)集中于氟奮乃靜、氟哌啶醇,、喹硫平和齊拉西酮等少數(shù)藥物,，且涉及血藥濃度的研究僅有一項?？紤]到藥代動力學(xué)參數(shù)的巨大個體差異,，目前的證據(jù)并不足以支持高質(zhì)量的臨床決策。
在這一背景下,，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)Hitoshi Sakurai博士等開展了一項為期4周的隨機雙盲對照研究,，旨在探討以下課題：針對中等劑量利培酮或奧氮平治療效果不佳的精神分裂癥患者，為了取得更好的療效,，是增加劑量還是原劑量等待?研究發(fā)表于10月的J Clin Psychiatry,。
研究方法
研究入組標準包括：1、滿足ICD-10精神分裂癥,、分裂情感性障礙或持久的妄想性障礙診斷標準;2,、已在臨床情境下使用奧氮平10mg/d或利培酮3mg/d治療≥4周;3、PANSS總分≥60,，CGI-S嚴重度≥3,，且大體功能(GAF)≤70分;4、年齡≥20歲;5、可簽署知情同意,。排除標準包括：1,、過去4周內(nèi)聯(lián)用其他抗精神病藥;2、既往對奧氮平20mg/d或利培酮6mg/d應(yīng)答不佳或不能耐受;3,、存在活躍的自殺意象或曾經(jīng)自殺未遂;4,、存在嚴重軀體疾病。
受試者被隨機分入加量組(利培酮6mg/d,，奧氮平20mg/d)及維持原劑量(利培酮3mg/d,，奧氮平10mg/d)組，并接受了為期4周的觀察;若病情需要,，可聯(lián)用勞拉西泮,、唑吡坦及比哌立登(抗膽堿藥)。研究主要轉(zhuǎn)歸包括PANSS, CGI-S, GAF, Simpson-Angus錐體外系反應(yīng)量表等,。研究者同時采集了受試者在基線及4周后的利培酮,、9-羥利培酮、奧氮平的血藥水平,，以探討血藥濃度與病情變化的相關(guān)性,。113名符合入組標準的受試者中，有103名被隨機分入加量組(n=52)及維持組(n=51),。
主要發(fā)現(xiàn)：
1,、研究完成率方面，維持組(44/51,，86.3%)顯著高于加量組(36/52,，69.2%，P=0.038);導(dǎo)致脫落的藥物不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜,、靜坐不能、吞咽困難,、直立性低血壓及呼吸困難(加量組,，共12人)及靜坐不能(維持組，共1人),。
2,、療效方面，除意向分析中的PANSS陽性癥狀子量表得分改變這一指標外,，維持組與加量組在其他癥狀及功能轉(zhuǎn)歸方面均無顯著差異,。
3、增量組中,，基線奧氮平血藥濃度與PANSS陽性癥狀減分存在顯著負相關(guān)(P=0.042);維持組中,，基線抗精神病藥水平與PANSS總分及子量表減分無顯著相關(guān)性。
4、針對用藥<6個月的患者進行亞組分析,，發(fā)現(xiàn)維持組的完成率顯著高于增量組(95.0% vs 61.1%),，但在按方案(PP)分析中，增量組的治療應(yīng)答率顯著高于維持組(54.5% vs 15.8%,，P=0.041),。
討論
從群體水平上觀察，在癥狀及功能的改善方面,，加量組均不顯著優(yōu)于維持組,，且前者的完成率甚至顯著劣于后者;另外，基線奧氮平血藥水平較低者的PANSS減分更為顯著,。上述發(fā)現(xiàn)對加量帶來進一步獲益的觀念構(gòu)成了挑戰(zhàn),，但也提示血藥濃度較低的一些個體有望從加量中獲益。
基于上述結(jié)果,，除加量外的其他治療策略或許有用武之地,，包括換藥或聯(lián)用其他藥物增效。然而,，這一結(jié)論仍需謹慎解讀：奧氮平10mg/d或利培酮3mg/d時,，大部分患者的受體占有率非線性模型已進入平緩的部分，可大致理解為療效已達到平臺;但由于個體差異,，部分患者在大部分人的有效劑量下并未達到適宜的血藥濃度,，這些患者可能天生即需要較高的、可能超出一般推薦范圍的劑量,，以達到治療所需血藥濃度及受體占有率,。
另外，盡管抗精神病藥針對陽性癥狀的療效相當確切,，但針對其他癥狀域的療效卻相對有限,，甚至可能加重陰性及認知癥狀。本項研究結(jié)果的另一種解讀形式是,，兩組均可有效改善陽性癥狀,，但陰性癥狀及其他問題構(gòu)成了“天花板效應(yīng)”。
總而言之,，研究者并未發(fā)現(xiàn)增量優(yōu)于維持治療的充分證據(jù),。然而，我們也不能簡單下定論：“療效不好時也不應(yīng)該加量”;事實上,，本項研究強調(diào)了藥物水平監(jiān)測的重要性：“存在陽性癥狀,，且血藥濃度較低者，可考慮加量”,。畢竟,，口服劑量并不等同于抗精神病藥的實際暴露情況,。沒有血藥濃度的指標，治療決策無異于盲人摸象,，至少本項研究的結(jié)果如此,。
