作為婦科常見3大惡性腫瘤之一,，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率近年來不斷上升，且患病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢,。對于尚沒有孩子的年輕子宮內(nèi)膜癌患者,，治療不僅要消滅癌細胞保全患者生命，還要考慮到她們希望在康復之后能成為母親的愿望,。由北京大學人民醫(yī)院副院長,、婦產(chǎn)科主任王建六教授領(lǐng)銜的團隊歷經(jīng)10余年努力，對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機制,、腫瘤微環(huán)境,、基因特征譜進行系統(tǒng)研究，率先提出了子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的雙受體,、雙效應學說,，并總結(jié)出國內(nèi)外領(lǐng)先的個體化治療方案，使早期子宮內(nèi)膜癌患者的完全緩解率從國際水平的50%~60%提高到80%以上,，康復患者的妊娠率也從20%左右提高到43%,。
聯(lián)手致力基礎研究
據(jù)統(tǒng)計，2002年，全球有子宮內(nèi)膜癌患者19.8萬,，到了2015年這一數(shù)字增至31.9萬,。在我國，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為18/10萬,，在這些患者中約三成處于生育年齡,，而這其中有近半數(shù)尚未生育?！俺Ｒ?guī)的腫瘤治療方案是切除和破壞,，而這對于年輕的早期子宮內(nèi)膜癌患者來說是殘酷的?？祻秃笳Q育新生命是大部分患者和家人的期望,。我們提出新的治療理念，逆轉(zhuǎn)腫瘤進展,，不僅保留子宮,，還要讓患者能生育?！蓖踅鶑娬{(diào)。
瞄準臨床問題,，帶著患者期待,，研究團隊從發(fā)病機制入手開始探索解決之道。
過去,，對于子宮內(nèi)膜癌發(fā)生機制,，學術(shù)界普遍認為是雌激素通過雌激素核受體途徑刺激子宮內(nèi)膜增生，導致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生,。但這種機制無法解釋雌激素受體陰性患者和體內(nèi)雌激素水平較低的絕經(jīng)后患者的發(fā)病,。王建六認為，不能單純集中在雌激素和受體,，可以通過更多思路尋找其他的發(fā)病機制,，為新的治療方案尋找突破口。
從細胞,、組織,、動物模型，再到臨床實驗,，這是一個復雜漫長的研究過程,。
“系統(tǒng)性研究，一定要依靠團隊力量,，整合國內(nèi)相關(guān)團隊協(xié)作攻關(guān),，提高效率，并盡快將成果用于臨床?！蓖踅鶛z索文獻發(fā)現(xiàn),，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院在子宮內(nèi)膜癌代謝機制方面有探索，上海市第一人民醫(yī)院在子宮內(nèi)膜癌分子分型方面有研究基礎,，而北京大學人民醫(yī)院的優(yōu)勢是在雌激素及其受體作用機制和相關(guān)基因研究方面,。于是3家醫(yī)院決定聯(lián)手配合。
很快,，他們發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生與雌激素受體α,、β亞型及其變異體的共調(diào)節(jié)有關(guān)，且與雌激素受體α亞型關(guān)系更為密切,，明確了雌激素核受體與激素依賴性子宮內(nèi)膜癌（I 型）的關(guān)系,，并初步明確了其基因轉(zhuǎn)錄效應及分子機制。
接著,，團隊進一步研究發(fā)現(xiàn),，子宮內(nèi)膜癌細胞存在雌激素膜受體和相關(guān)信號通路，發(fā)現(xiàn)其分子機制的關(guān)鍵分子是G蛋白偶聯(lián)蛋白和鈣離子通道蛋白,。由此,，他們率先提出子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的“雙受體、雙效應學說”,，即雌激素通過核受體和膜受體,，經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄和非基因轉(zhuǎn)錄兩種效應發(fā)揮生物學作用，其中鈣離子及其通道蛋白是重要的“第二信使”,。這為解釋雌激素核受體陰性患者及老年患者的發(fā)病機制提供了理論基礎,。
從腫瘤微環(huán)境尋找突破
在發(fā)現(xiàn)膜受體和鈣離子的快速通道之后，王建六又把目光鎖定在癌細胞與腫瘤微環(huán)境上,?！鞍┘毎湍[瘤微環(huán)境的關(guān)系就好比種子和土壤，從這個角度出發(fā)研究,，極有可能獲得突破,。”
研究團隊在糖代謝,、胰島素分泌,、脂肪代謝等方面有了一系列新發(fā)現(xiàn)。他們首先找到了糖代謝異常關(guān)鍵調(diào)控因素胰島素/胰島素受體,，明確糖代謝異常與內(nèi)膜癌發(fā)生相關(guān),。接著發(fā)現(xiàn)了胰島素能促進子宮內(nèi)膜癌細胞增殖、抑制凋亡并促進侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成,，為應用糖尿病藥物治療子宮內(nèi)膜癌提供理論依據(jù),。據(jù)此，研究團隊提出，對糖代謝異常的內(nèi)膜癌患者應用孕激素聯(lián)合二甲雙胍的治療方案,。
同時,，他們針對人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官——脂肪組織進行研究發(fā)現(xiàn)，多種脂肪因子會促進子宮內(nèi)膜發(fā)生：脂聯(lián)素,、內(nèi)脂素和瘦素通過誘導細胞周期阻滯及凋亡,，促進子宮內(nèi)膜癌增殖，并增加細胞侵襲性,。于是研究團隊提出,，對超重患者控制體重，減少脂肪細胞分泌相關(guān)因子,，可起到干預和預防效果,。
為了讓臨床治療效果更好，王建六還組建起由婦科,、內(nèi)分泌科,、心內(nèi)科、生殖,、產(chǎn)科,、中醫(yī)、針灸等多學科專家組成的團隊,，為患者制定個體化的綜合治療方案,。
有了這些進展和努力，早期患者的完全緩解率提高到84.4%,，康復患者的妊娠率也提高到43%，顯著高于國際水平,。目前,，已經(jīng)有幾十名患者病情得到逆轉(zhuǎn)，并成功懷孕分娩了寶寶,。王建六團隊應邀在美國,、奧地利、俄羅斯,、日本和韓國等相關(guān)學術(shù)會上與國際同行分享了這些研究成果,。他們提出的“千方百計保留器官，保護功能,，進行個體化綜合治療”的理念得到了國際同行的贊譽,。
基因芯片研究“本土化”
“堅持自己的科研思路，保持定力非常不易,?！蓖踅寡裕c臨床工作相比，科研工作大多是枯燥的,，很可能耗費大量精力并沒有結(jié)果,，但是為了解決臨床問題，必須鍥而不舍搞科研,。
2008年,，團隊開始研究基因芯片，希望找到子宮內(nèi)膜癌基因特征譜,，建立預后預測模型,。在開展大量基礎工作后，研究團隊鎖定了492個基因芯片,。而此時,，國際上出現(xiàn)了有2萬多的基因芯片組測序技術(shù)。
要不要使用國際通用的技術(shù),？“不要輕易改變方向,。”王建六堅持認為,，國際通用技術(shù)中很少有亞洲標本,，亞洲和歐美人種不一樣，“我們要用中國人的標本研究基因分型,，才能更好地解決中國患者的臨床問題”,。
于是，研究團隊最終還是根據(jù)492個腫瘤相關(guān)基因定制低密度芯片,，篩選出21個與子宮內(nèi)膜癌患者預后密切相關(guān)的基因,，從分子水平區(qū)分子宮內(nèi)膜癌樣腺癌與子宮內(nèi)膜漿乳癌；率先發(fā)現(xiàn)SHARP1可作為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新靶點,；REGγ（蛋白酶體激活因子基因）是人體抑癌基因P53突變子宮內(nèi)膜癌的治療靶點,；DUSP1（雙特異性磷酸酶基因）是獨立的預后標志物，為靶向治療和分子分型奠定堅實基礎,。這一研究結(jié)果發(fā)表在《科學》雜志增刊上,。
“現(xiàn)在已經(jīng)有4個基因用于臨床病情評估了。目前判斷預后的準確率達到86%,，國際上是79%,。這個工作還在路上。當遇到快走投無路時,，再堅持一下,，一定有結(jié)果出現(xiàn)。即便是陰性結(jié)果,，同樣有意義,，至少告訴我們,，這條路是不通的?！蓖踅@樣堅持,，也這樣告誡他的學生。
讓王建六欣慰的是,，目前這些研究成果已被編入國內(nèi)教材和專著,，并獲得2018年中華醫(yī)學科技獎一等獎。（記者 王瀟雨 付東紅 王倩 通訊員 趙麗君）
