發(fā)熱是機體對致熱因子作用的一種調(diào)節(jié)性體溫升高反應,，基本機制是下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點水平升高,，導致機體散熱減少而產(chǎn)熱增加,。晨起靜息時體溫超過正常體溫范圍，或一日之間體溫相差在1℃以上時,，稱為發(fā)熱,。1961年，Petersdorf和Beeson提出了不明原因發(fā)熱(FUO)的概念,，定義為肛溫>38.3℃至少3周,，并且經(jīng)過>3 d住院或至少3次門診就診的詳細檢查評估均未找到發(fā)熱原因,。針對這類患者的診治，如何找線索明確病因需要探討和交流,。
與多疾病相關(guān) 依病因和時程歸類
概念
并不是所有發(fā)熱都稱之為FUO,。1999年，“全國發(fā)熱性疾病學術(shù)研討會”將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)3周以上,，體溫38.5℃以上,，經(jīng)詳細詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍不能明確診斷者,。這樣定義初步排除以下幾種發(fā)熱：(1)可確診的某些病毒感染;(2)病因較明確,，診斷較容易的短期發(fā)熱，如肺炎,、泌尿系統(tǒng)感染等;(3)短期內(nèi)可自愈的原因不明發(fā)熱,，多為病毒性感染;(4)表現(xiàn)為低熱的功能性發(fā)熱。
疾病相關(guān)性
發(fā)熱與許多疾病相關(guān),，包括感染性和非感染性疾病,。感染性疾病是FUO的主要原因，幾乎占臨床發(fā)熱病因的一半以上,。2009年發(fā)表的一項研究報道入選了1854例FUO患者,，其中感染性疾病所占比例為62.73%。
感染性疾病根據(jù)感染病原體可分為病毒感染,、細菌感染,、真菌感染、非典型病原體感染,、特殊病原體感染等,，根據(jù)感染病灶可分為局灶感染和全身多系統(tǒng)感染。感染性疾病的發(fā)熱根據(jù)發(fā)熱時程分為短期發(fā)熱(<4周),、中長期發(fā)熱(>4周),。歐洲近期報道，F(xiàn)UO患者中感染性疾病僅占15%~30%,，包括腫瘤在內(nèi)的非感染性疾病占10%~30%,，結(jié)締組織病占33%~40%，其他疾病(如藥物熱,、甲狀腺功能亢進癥,、人工熱)占5%~14%，最終仍診斷不明占20%~30%,。
抓住非典型癥狀 尋求診斷關(guān)鍵要素
堅持特征定位原則
臨床醫(yī)生鑒別發(fā)熱時,，總體上要把握兩個要點：1.注意發(fā)現(xiàn)“定位”線索，對可疑診斷作初步分類。無論是感染或非感染性疾病,，往往有常見受累部位,，即一定特征性的“定位”表現(xiàn)。如肺部感染時胸部聽診往往有干濕啰音,，胸部X線或CT檢查可見肺部陰影等;中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染往往有顱內(nèi)壓增高征及腦膜刺激征,。2.即使是疑難病患者，具有非特征性表現(xiàn)的常見病仍較罕見病更多發(fā),。醫(yī)生需注意把握一些常見病的非特征表現(xiàn),，如心內(nèi)膜炎患者存在心臟雜音，肝膿腫患者存在肝區(qū)腫痛,、叩痛,，膽道感染患者存在黃疸、墨菲征等,。
針對性,、多時間點采集線索
醫(yī)生在收集病史和體格檢查時要做到有的放矢，以“我希望發(fā)現(xiàn)什么”,、“哪里可能有線索幫助我明確診斷”為目的,。入院初期詢問病史和檢查時，醫(yī)生或患者不可避免有所遺漏,，甚至一些患者有意隱瞞病史而對疾病診斷和病因判別產(chǎn)生誤導,。對于一次檢查不能得出結(jié)論者往往需要反復詢問和檢查，一個細微的線索都可成為診斷的關(guān)鍵,。
此外,，疾病的發(fā)展有自身的時間規(guī)律，有些癥狀和體征是逐步顯現(xiàn)出來的,，因此重復檢查是必要的,。在有的放矢和重復檢查兩個原則下，多數(shù)FUO患者均可獲得明確病因診斷,。
輔助檢查有側(cè)重
進行實驗室等輔助檢查時應明確,，血、尿,、便三大常規(guī),，紅細胞沉降率，C反應蛋白,，胸部X線和腹部超聲等檢查為所有FUO患者必須進行,，針對不同病情篩查應有所側(cè)重,。
疑診感染性疾病
進行各疑診感染部位標本的病原學培養(yǎng)或抗原抗體檢查,，包括血培養(yǎng)、尿培養(yǎng),、骨髓培養(yǎng),、各種分泌物/引流液培養(yǎng),、布魯桿菌培養(yǎng)/血清學檢查、傷寒的肥大/外斐反應,、支原體/衣原體的抗體,、軍團菌的抗原、1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原檢測等,。疑診結(jié)核時可查針對結(jié)核的T淋巴細胞培養(yǎng)/γ干擾素測定,、結(jié)核菌素試驗、結(jié)核抗體檢測等,。
疑診風濕免疫性疾病
檢查自身抗體和血清標志物,，包括抗核抗體、可提取性核抗原,、抗中性粒細胞抗體,、類風濕因子等。
疑診血液腫瘤
進行CT,、磁共振成像,、同位素掃描等影像學檢查;支氣管鏡、胃鏡,、腸鏡等內(nèi)鏡檢查;骨髓,、淋巴結(jié)及相應組織穿刺活檢或手術(shù)探查;甲胎蛋白、肺癌/胃腸道腫瘤標志物檢查等,，甚至正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT檢查等,。
疑診其他疾病
如疑診甲狀腺疾病，需進行甲狀腺功能,、甲狀腺抗體檢查及皮膚的活檢等,。檢查應避免“漫天撒網(wǎng)”、“面面俱到”,，從而減少人力,、物力、財力的浪費,，降低診斷難度并減輕患者的痛苦,。
鑒別診斷線索
發(fā)病緩急程度
一般而言，感染性疾病(尤其是細菌和病毒感染)發(fā)病急,，非感染性疾病相對緩慢,，但惡性淋巴瘤、噬血細胞增多癥等發(fā)病急驟,、病情兇險,，因此不能簡單以發(fā)病急緩作為鑒別診斷的依據(jù)。
注意熱型變化
不同疾病有其相對的熱型，如瘧疾和布魯菌病常為間歇熱,，肝膿腫和血流感染常為弛張熱,。但近年來，抗生素的廣泛應用混淆了部分熱型,。因此,，對患者進行診斷時，需注意了解用藥和體溫曲線的關(guān)系,。
低熱相關(guān)疾病
在多數(shù)低熱患者中,，常見的感染性疾病有結(jié)核、鏈球菌感染后狀態(tài),、慢性尿路感染,、慢性病灶性感染(牙周膿腫、鼻竇炎,、膽道感染,、前列腺炎、慢性盆腔炎等),、慢性病毒性肝炎,、巨細胞病毒感染、梅毒等;非感染性疾病有甲狀腺功能亢進癥,、結(jié)締組織病,、肝硬化、消化性潰瘍,、原因不明腸炎,、血液病、惡性腫瘤,、間腦綜合征,、原發(fā)性選擇性免疫球蛋白A缺陷病等;一些功能性低熱如經(jīng)前低熱、妊娠期低熱,、夏季微熱,、神經(jīng)功能性微熱、感染后低熱等,，通?；灆z查白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率,、C反應蛋白,、鐵蛋白等炎癥指標表現(xiàn)正常;此外，還需排除受情緒影響產(chǎn)生的體溫變化,。
藥物熱
一般用藥后7～10 d出現(xiàn),，發(fā)作快者僅48～72 h,。起病常被原發(fā)疾病發(fā)熱所掩蓋，熱型無特殊,，可伴有藥物疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等表現(xiàn),。病程后期外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可輕到中度增多,，一般停藥后24～72 h退熱，但退熱時間與藥物代謝和排泄速度有關(guān),。因此在嚴密觀察下停藥是鑒別藥物熱常用而有效的手段,，尤其對于長期使用多種抗菌素治療無效的患者。
伴隨癥狀
包括寒戰(zhàn),、面部皮疹,、關(guān)節(jié)腫痛、淋巴結(jié)/肝脾腫大等,，均可作為診斷線索,。
明晰病因 推薦菱形思維
FUO的診治是一個非常復雜的問題，要求醫(yī)生學會“菱形思維模式”,，即緊緊抓住發(fā)熱基本點,，厘清病史要點，結(jié)合體格檢查的重點體征和一系列實驗室檢查,，從中找出診斷疾病的要點,，再回歸所得出的結(jié)論能否解釋FUO的原因。若仍不能解釋,，則繼續(xù)分析可能原因,，再次結(jié)合病史資料進行相關(guān)篩查。隨著疾病的進展,，常會出現(xiàn)新的診斷要點,，進而逐步明確診斷。
診斷性治療應遵循原則
臨床診斷是為了提供更有效的針對性治療,，而治療又能驗證診斷的正確性,。臨床上一般把治療分為驗證假設診斷的診斷性治療和驗證初步診斷的正規(guī)治療。對FUO患者,，經(jīng)一系列反復細致檢查和臨床觀察后仍不能確診者,，可按擬診進行診斷性治療，這種治療需堅持以下原則：
1,、疾病的可能性單一,，即發(fā)熱是由一種疾病引起。
2,、所選用藥物的作用機制和環(huán)節(jié)較明確,。
3,、所選用藥物特異性針對擬診疾病而非其他病因。
4,、 判斷疾病治愈的標準客觀,、可靠。目前臨床僅有以下疾病可做診斷性治療：抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病,，青蒿素及其衍生物治療瘧疾,，甲硝唑治療阿米巴肝膿腫。目前惡性淋巴瘤一般不再作為診斷性治療的疾病,。
結(jié)語
臨床上感染性疾病的診治非常復雜,，需要考慮多方面，包括病原體診斷,，病原體的藥物敏感性,，抗感染藥物種類、劑量,、療程及合并用藥,，耐藥患者處理，感染部位,、特殊部位感染的處理,，特殊感染處理(如艾滋病患者合并各種機會感染、深部真菌感染,、耐藥結(jié)核菌感染),，抗感染藥物毒副反應的觀察和處理，患者的免疫功能等,。惡性腫瘤在FUO病因占有不小比例,，臨床醫(yī)生需掌握各種腫瘤的定性、定位診斷方法,，尤其要認識血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn),、發(fā)展過程、特殊規(guī)律等,。風濕性疾病是FUO的一類重要病因,，臨床醫(yī)生應熟練掌握各種風濕病的臨床表現(xiàn)和診斷方法。此外,，藥物治療需慎重,，尤其是糖皮質(zhì)激素類藥物、廣譜抗生素和退熱藥物,。全面了解病史,、細致觀察病情、具體分析每一項異常輔助檢查,，綜合做出診斷和治療決策,，才能提高對發(fā)熱患者診斷的準確性,，減少患者痛苦。
