發(fā)熱是機(jī)體對(duì)致熱因子作用的一種調(diào)節(jié)性體溫升高反應(yīng)，基本機(jī)制是下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點(diǎn)水平升高，導(dǎo)致機(jī)體散熱減少而產(chǎn)熱增加。晨起靜息時(shí)體溫超過正常體溫范圍,，或一日之間體溫相差在1℃以上時(shí),，稱為發(fā)熱。1961年,，Petersdorf和Beeson提出了不明原因發(fā)熱(FUO)的概念,，定義為肛溫>38.3℃至少3周，并且經(jīng)過>3 d住院或至少3次門診就診的詳細(xì)檢查評(píng)估均未找到發(fā)熱原因,。針對(duì)這類患者的診治，如何找線索明確病因需要探討和交流,。
與多疾病相關(guān) 依病因和時(shí)程歸類
概念
并不是所有發(fā)熱都稱之為FUO,。1999年，“全國發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)”將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)3周以上,，體溫38.5℃以上,，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者,。這樣定義初步排除以下幾種發(fā)熱：(1)可確診的某些病毒感染;(2)病因較明確,，診斷較容易的短期發(fā)熱，如肺炎,、泌尿系統(tǒng)感染等;(3)短期內(nèi)可自愈的原因不明發(fā)熱,，多為病毒性感染;(4)表現(xiàn)為低熱的功能性發(fā)熱。
疾病相關(guān)性
發(fā)熱與許多疾病相關(guān),，包括感染性和非感染性疾病,。感染性疾病是FUO的主要原因，幾乎占臨床發(fā)熱病因的一半以上,。2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)道入選了1854例FUO患者,，其中感染性疾病所占比例為62.73%。
感染性疾病根據(jù)感染病原體可分為病毒感染,、細(xì)菌感染,、真菌感染、非典型病原體感染,、特殊病原體感染等,，根據(jù)感染病灶可分為局灶感染和全身多系統(tǒng)感染。感染性疾病的發(fā)熱根據(jù)發(fā)熱時(shí)程分為短期發(fā)熱(<4周),、中長期發(fā)熱(>4周),。歐洲近期報(bào)道，F(xiàn)UO患者中感染性疾病僅占15%~30%,，包括腫瘤在內(nèi)的非感染性疾病占10%~30%,，結(jié)締組織病占33%~40%，其他疾病(如藥物熱,、甲狀腺功能亢進(jìn)癥,、人工熱)占5%~14%，最終仍診斷不明占20%~30%。
抓住非典型癥狀 尋求診斷關(guān)鍵要素
堅(jiān)持特征定位原則
臨床醫(yī)生鑒別發(fā)熱時(shí),，總體上要把握兩個(gè)要點(diǎn)：1.注意發(fā)現(xiàn)“定位”線索,，對(duì)可疑診斷作初步分類。無論是感染或非感染性疾病,，往往有常見受累部位,，即一定特征性的“定位”表現(xiàn)。如肺部感染時(shí)胸部聽診往往有干濕啰音,，胸部X線或CT檢查可見肺部陰影等;中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染往往有顱內(nèi)壓增高征及腦膜刺激征,。2.即使是疑難病患者，具有非特征性表現(xiàn)的常見病仍較罕見病更多發(fā),。醫(yī)生需注意把握一些常見病的非特征表現(xiàn),，如心內(nèi)膜炎患者存在心臟雜音，肝膿腫患者存在肝區(qū)腫痛,、叩痛,，膽道感染患者存在黃疸、墨菲征等,。
針對(duì)性,、多時(shí)間點(diǎn)采集線索
醫(yī)生在收集病史和體格檢查時(shí)要做到有的放矢，以“我希望發(fā)現(xiàn)什么”,、“哪里可能有線索幫助我明確診斷”為目的,。入院初期詢問病史和檢查時(shí)，醫(yī)生或患者不可避免有所遺漏,，甚至一些患者有意隱瞞病史而對(duì)疾病診斷和病因判別產(chǎn)生誤導(dǎo),。對(duì)于一次檢查不能得出結(jié)論者往往需要反復(fù)詢問和檢查，一個(gè)細(xì)微的線索都可成為診斷的關(guān)鍵,。
此外,，疾病的發(fā)展有自身的時(shí)間規(guī)律，有些癥狀和體征是逐步顯現(xiàn)出來的,，因此重復(fù)檢查是必要的,。在有的放矢和重復(fù)檢查兩個(gè)原則下，多數(shù)FUO患者均可獲得明確病因診斷,。
輔助檢查有側(cè)重
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查時(shí)應(yīng)明確,，血、尿,、便三大常規(guī),，紅細(xì)胞沉降率，C反應(yīng)蛋白,，胸部X線和腹部超聲等檢查為所有FUO患者必須進(jìn)行,，針對(duì)不同病情篩查應(yīng)有所側(cè)重,。
疑診感染性疾病
進(jìn)行各疑診感染部位標(biāo)本的病原學(xué)培養(yǎng)或抗原抗體檢查，包括血培養(yǎng),、尿培養(yǎng),、骨髓培養(yǎng)、各種分泌物/引流液培養(yǎng),、布魯桿菌培養(yǎng)/血清學(xué)檢查,、傷寒的肥大/外斐反應(yīng)、支原體/衣原體的抗體,、軍團(tuán)菌的抗原,、1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原檢測等。疑診結(jié)核時(shí)可查針對(duì)結(jié)核的T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)/γ干擾素測定,、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測等,。
疑診風(fēng)濕免疫性疾病
檢查自身抗體和血清標(biāo)志物,，包括抗核抗體、可提取性核抗原,、抗中性粒細(xì)胞抗體,、類風(fēng)濕因子等。
疑診血液腫瘤
進(jìn)行CT,、磁共振成像,、同位素掃描等影像學(xué)檢查;支氣管鏡、胃鏡,、腸鏡等內(nèi)鏡檢查;骨髓,、淋巴結(jié)及相應(yīng)組織穿刺活檢或手術(shù)探查;甲胎蛋白、肺癌/胃腸道腫瘤標(biāo)志物檢查等,，甚至正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT檢查等,。
疑診其他疾病
如疑診甲狀腺疾病，需進(jìn)行甲狀腺功能,、甲狀腺抗體檢查及皮膚的活檢等,。檢查應(yīng)避免“漫天撒網(wǎng)”、“面面俱到”,，從而減少人力,、物力、財(cái)力的浪費(fèi),，降低診斷難度并減輕患者的痛苦,。
鑒別診斷線索
發(fā)病緩急程度
一般而言，感染性疾病(尤其是細(xì)菌和病毒感染)發(fā)病急,，非感染性疾病相對(duì)緩慢,，但惡性淋巴瘤,、噬血細(xì)胞增多癥等發(fā)病急驟、病情兇險(xiǎn),，因此不能簡單以發(fā)病急緩作為鑒別診斷的依據(jù),。
注意熱型變化
不同疾病有其相對(duì)的熱型，如瘧疾和布魯菌病常為間歇熱,，肝膿腫和血流感染常為弛張熱,。但近年來，抗生素的廣泛應(yīng)用混淆了部分熱型,。因此,，對(duì)患者進(jìn)行診斷時(shí)，需注意了解用藥和體溫曲線的關(guān)系,。
低熱相關(guān)疾病
在多數(shù)低熱患者中,，常見的感染性疾病有結(jié)核、鏈球菌感染后狀態(tài),、慢性尿路感染,、慢性病灶性感染(牙周膿腫、鼻竇炎,、膽道感染,、前列腺炎、慢性盆腔炎等),、慢性病毒性肝炎,、巨細(xì)胞病毒感染、梅毒等;非感染性疾病有甲狀腺功能亢進(jìn)癥,、結(jié)締組織病,、肝硬化、消化性潰瘍,、原因不明腸炎,、血液病、惡性腫瘤,、間腦綜合征,、原發(fā)性選擇性免疫球蛋白A缺陷病等;一些功能性低熱如經(jīng)前低熱、妊娠期低熱,、夏季微熱,、神經(jīng)功能性微熱、感染后低熱等,，通?；?yàn)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率,、C反應(yīng)蛋白,、鐵蛋白等炎癥指標(biāo)表現(xiàn)正常;此外,，還需排除受情緒影響產(chǎn)生的體溫變化。
藥物熱
一般用藥后7～10 d出現(xiàn),，發(fā)作快者僅48～72 h,。起病常被原發(fā)疾病發(fā)熱所掩蓋，熱型無特殊,，可伴有藥物疹,、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等表現(xiàn)。病程后期外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可輕到中度增多,，一般停藥后24～72 h退熱,，但退熱時(shí)間與藥物代謝和排泄速度有關(guān)。因此在嚴(yán)密觀察下停藥是鑒別藥物熱常用而有效的手段,，尤其對(duì)于長期使用多種抗菌素治療無效的患者,。
伴隨癥狀
包括寒戰(zhàn)、面部皮疹,、關(guān)節(jié)腫痛,、淋巴結(jié)/肝脾腫大等，均可作為診斷線索,。
明晰病因 推薦菱形思維
FUO的診治是一個(gè)非常復(fù)雜的問題，要求醫(yī)生學(xué)會(huì)“菱形思維模式”,，即緊緊抓住發(fā)熱基本點(diǎn),，厘清病史要點(diǎn)，結(jié)合體格檢查的重點(diǎn)體征和一系列實(shí)驗(yàn)室檢查,，從中找出診斷疾病的要點(diǎn),，再回歸所得出的結(jié)論能否解釋FUO的原因。若仍不能解釋,，則繼續(xù)分析可能原因,，再次結(jié)合病史資料進(jìn)行相關(guān)篩查。隨著疾病的進(jìn)展,，常會(huì)出現(xiàn)新的診斷要點(diǎn),，進(jìn)而逐步明確診斷。
診斷性治療應(yīng)遵循原則
臨床診斷是為了提供更有效的針對(duì)性治療,，而治療又能驗(yàn)證診斷的正確性,。臨床上一般把治療分為驗(yàn)證假設(shè)診斷的診斷性治療和驗(yàn)證初步診斷的正規(guī)治療。對(duì)FUO患者,，經(jīng)一系列反復(fù)細(xì)致檢查和臨床觀察后仍不能確診者,，可按擬診進(jìn)行診斷性治療，這種治療需堅(jiān)持以下原則：
1,、疾病的可能性單一,，即發(fā)熱是由一種疾病引起,。
2、所選用藥物的作用機(jī)制和環(huán)節(jié)較明確,。
3,、所選用藥物特異性針對(duì)擬診疾病而非其他病因。
4,、 判斷疾病治愈的標(biāo)準(zhǔn)客觀,、可靠。目前臨床僅有以下疾病可做診斷性治療：抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病,，青蒿素及其衍生物治療瘧疾,，甲硝唑治療阿米巴肝膿腫。目前惡性淋巴瘤一般不再作為診斷性治療的疾病,。
結(jié)語
臨床上感染性疾病的診治非常復(fù)雜,，需要考慮多方面，包括病原體診斷,，病原體的藥物敏感性,，抗感染藥物種類、劑量,、療程及合并用藥,，耐藥患者處理，感染部位,、特殊部位感染的處理,，特殊感染處理(如艾滋病患者合并各種機(jī)會(huì)感染、深部真菌感染,、耐藥結(jié)核菌感染),，抗感染藥物毒副反應(yīng)的觀察和處理，患者的免疫功能等,。惡性腫瘤在FUO病因占有不小比例,，臨床醫(yī)生需掌握各種腫瘤的定性、定位診斷方法,，尤其要認(rèn)識(shí)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn),、發(fā)展過程、特殊規(guī)律等,。風(fēng)濕性疾病是FUO的一類重要病因,，臨床醫(yī)生應(yīng)熟練掌握各種風(fēng)濕病的臨床表現(xiàn)和診斷方法。此外,，藥物治療需慎重,，尤其是糖皮質(zhì)激素類藥物、廣譜抗生素和退熱藥物,。全面了解病史,、細(xì)致觀察病情,、具體分析每一項(xiàng)異常輔助檢查，綜合做出診斷和治療決策,，才能提高對(duì)發(fā)熱患者診斷的準(zhǔn)確性,，減少患者痛苦。
