最近，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究分別揭示了在常見腦瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioma)和其他幾種癌癥中一種常見遺傳突變的新作用,，并以此提出了一種潛在的新癌癥治療策略,。
這里所說的遺傳突變就發(fā)生在 IDH 基因,，其編碼的異檸檬酸脫氫酶具有修復(fù) DNA 損傷的功能,。在今年的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上,，研究人員公布了最新的成果——如果用 PARP 酶抑制劑處理攜帶 IDH 基因突變的癌細(xì)胞，則可進(jìn)一步破壞 DNA 修復(fù)機(jī)制,，從而有效殺傷癌細(xì)胞,。
雖然攜帶有一個(gè) IDH 突變的低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常對(duì)化療更加敏感，但也更容易復(fù)發(fā),，發(fā)展出更具侵襲性的腫瘤,。
這兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)分別由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的 Chun Zhang Yang 博士和耶魯大學(xué)(Yale University)的 Ranjit Bindra 教授領(lǐng)導(dǎo)。他們的目標(biāo)就要弄清楚為什么帶有 IDH 突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)化療更加敏感,，以及是否可以通過加大這一敏感性來殺死更多的膠質(zhì)瘤細(xì)胞,。
最終，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn),，IDH 突變削弱了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞修復(fù) DNA 的能力,，這一弱點(diǎn)可以被 PARP 抑制劑進(jìn)一步擴(kuò)大。耶魯大學(xué)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，PARP 抑制劑能殺傷帶有 IDH 突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,，而對(duì)具有正常 IDH 基因的癌細(xì)胞則沒有影響。NCI 的團(tuán)隊(duì)則報(bào)道,，PARP 抑制劑可增強(qiáng)化療對(duì) IDH 突變癌細(xì)胞的毒性作用,。耶魯團(tuán)隊(duì)的結(jié)果發(fā)表在了《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上，而 NCI 團(tuán)隊(duì)則發(fā)文于《Cancer Research》雜志上,。
增強(qiáng) DNA 損傷
一些癌癥療法,，如化療和放療，會(huì)損傷癌細(xì)胞的 DNA,。如果 DNA 損傷不夠廣泛,，癌細(xì)胞可以將其修復(fù)并繼續(xù)存活。然而,，細(xì)胞修復(fù) DNA 的能力有缺陷,，那么癌細(xì)胞則可能無法恢復(fù)，從而走向死亡,。
例如,，在 BRCA1 或 BRCA2 基因中具有某些突變的卵巢癌細(xì)胞在 DNA 修復(fù)能力上就存在缺陷，這些細(xì)胞對(duì) PARP 抑制劑特別敏感,。Lynparza(olaparib)就是這樣的一種 PARP 抑制劑藥物,，已被美國(guó) DNA 批準(zhǔn)用于治療一些攜帶 BRCA 突變的卵巢癌患者。
現(xiàn)在,，NCI 和耶魯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)表明,，IDH 基因中的某些突變可能會(huì)被膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和某些其他癌癥帶來類似的治療機(jī)會(huì),，就像 BRCA 突變對(duì)卵巢癌那樣。這其實(shí)就是著名的合成致死(synthetic lethality)效應(yīng),。
IDH1 和 IDH2 本是參與細(xì)胞正常代謝的酶,，可將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α- 酮戊二酸(α-ketoglutarate)。然而,，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤中,，突變型的 IDH 酶獲得了一項(xiàng)新的催化能力，能產(chǎn)生 2 - 羥基戊二酸(2-HG),。2-HG 對(duì)細(xì)胞可帶來多方面的影響,，盡管其與癌癥發(fā)生的確切聯(lián)系尚不清楚。這種賦予基因新功能的突變被稱為“新效”(neomorphic)突變,。
Ranjit Bindra 教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，數(shù)種攜帶 IDH 基因新效突變的癌細(xì)胞系的 DNA 修復(fù)能力存在顯著缺陷。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,，2-HG 可能是造成這種缺陷的原因,。如果向具有正常 IDH 基因的癌細(xì)胞系添加 2 -HG，則可抑制其修復(fù) DNA 的能力,。
本身就已具有 DNA 修復(fù)缺陷的癌細(xì)胞,，會(huì)對(duì)進(jìn)一步阻斷 DNA 修復(fù)的藥物變得更加敏感。因此,，耶魯大學(xué)的研究人員用 olaparib 處理了人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn) IDH1 突變癌細(xì)胞確實(shí)對(duì) PARP 抑制劑比 IDH1 基因無突變的細(xì)胞更敏感。在 IDH1 突變結(jié)直腸癌或?qū)m頸癌異源移植腫瘤的小鼠實(shí)驗(yàn)中,，olaparib 減緩腫瘤的生長(zhǎng),。然而，olaparib 卻不影響具有正常 IDH 基因的結(jié)腸癌或?qū)m頸癌腫瘤,。
另一方面,，當(dāng)用 IDH 抑制劑處理 IDH 突變型結(jié)直腸癌或?qū)m頸癌細(xì)胞系,，以阻斷 IDH 酶產(chǎn)生 2 -HG 后,，這些癌細(xì)胞的 DNA 修復(fù)能力得到恢復(fù)，從而不再對(duì) PARP 抑制劑敏感,。這一結(jié)果顯示,，要治療具有新效 IDH 突變的腫瘤，PARP 抑制劑可能比 IDH 抑制劑更有效,。
值得指出的是,，IDH 抑制劑目前正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被測(cè)試，作為 IDH1 突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的潛在治療方案,。對(duì)于許多癌癥專家而言,，阻斷致癌基因幾乎成了一種自然而然的治療思路。由于 IDH 突變的作用就像致癌基因一樣，所以阻斷 IDH 酶的活性在之前被認(rèn)為是一種可行的治療方案,。
“這些數(shù)據(jù)表明,，正確的思路不在于要將所有的突變都抑制，而是要認(rèn)識(shí)到某些突變會(huì)給癌細(xì)胞帶來可以被利用的功能缺陷,，”喬治城大學(xué)隆巴迪綜合癌癥中心(Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center)的負(fù)責(zé)人 Louis Weiner 博士評(píng)價(jià)道,。
在 AACR 會(huì)議上，同樣來自 NCI 的 Yanxin Lu 博士公布了類似的研究成果,。他們發(fā)現(xiàn),，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療藥物 temozolomide，當(dāng)作用于 IDH1 突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞時(shí),，相比于具有正常 IDH 基因的癌細(xì)胞,，能帶來更多的 DNA 損傷和殺傷效果。此外,，temozolomide 和 olaparib 在殺傷 IDH1 突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上具有顯著的協(xié)同作用,，能給癌細(xì)胞帶來能大規(guī)模的 DNA 損傷。
“我們的研究揭示,，這種聯(lián)合療法也許是低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的未來發(fā)展方向,，”Chun Zhang Yang 博士說道：“類似的聯(lián)合治療策略可能適用于具有 DNA 修復(fù)缺陷的其他癌癥類型。”
臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行
Ranjit Bindra 教授和同事們目前正在著手開展一項(xiàng)由 NCI 資助的 2 期臨床試驗(yàn),，以測(cè)試 olaparib 治療帶有新效 IDH 突變腫瘤的效果,。除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤外，這種突變還存在與急性骨髓性白血病,、肝癌,、結(jié)直腸癌等癌癥中。研究人員預(yù)計(jì),，招募患者的工作將于今年晚些時(shí)候開始,，將通過 DNA 測(cè)序來篩選攜帶新效 IDH 突變的患者。
Ranjit Bindra 教授希望,，2-HG 可以作為對(duì) PARP 抑制劑治療敏感的癌細(xì)胞的生物標(biāo)志物,。他們計(jì)劃?rùn)z測(cè)受試者腫瘤中的 2 -HG 水平，以確定它們是否與對(duì) olaparib 的反應(yīng)具有相關(guān)性,。
同時(shí),，Chun Zhang Yang 博士及其在 NCI 的同事們正在設(shè)計(jì)測(cè)試 temozolomide 和 olaparib 聯(lián)合治療低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床試驗(yàn)。
不過,，盡管近 80% 的低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者具有新效 IDH 突變,，但是 olaparib 是否能穿過血腦屏障，以到達(dá)這些膠質(zhì)瘤呢?
可幸的是,，在一項(xiàng)測(cè)試 temozolomide 和 olaparib 對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者療效的臨床試驗(yàn)中,，初步證據(jù)表明,，olaparib 可以進(jìn)入某些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。不過,，olaparib 是否能夠進(jìn)入低級(jí)別膠質(zhì)瘤尚不得知,。目前，這項(xiàng)由格拉斯哥大學(xué)(University of Glasgow)Anthony Chalmers 教授領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)正在招募參加者,。
參考資料：
[1] PARP Inhibitors May Be Effective in Brain, Other Cancers with IDH Mutations
[2] Wikipedia: Isocitrate dehydrogenase
