“光照一照,，你的腫瘤就縮小”聽起來像是科幻,，或者是某些赤腳民科的夸大其辭，但實(shí)際上,，這是羅徹斯特大學(xué)的研究者們經(jīng)過謹(jǐn)慎研究的結(jié)果,，他們把一個非常新穎而有效的武器——光遺傳學(xué)應(yīng)用到了腫瘤免疫治療領(lǐng)域，有效地緩解了實(shí)體瘤微環(huán)境的免疫抑制,，腫瘤明顯縮小,。
眾所周知，實(shí)體瘤周圍有免疫抑制的微環(huán)境,，導(dǎo)致免疫治療效果不佳,，羅徹斯特大學(xué)的研究者們用光來作為引導(dǎo)T細(xì)胞殺傷的媒介,，在特定地方給予光刺激，可以激活免疫系統(tǒng),，改變腫瘤造成的微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),。
他們是如何把光和腫瘤聯(lián)系到一起的呢?
前期研究表明，TGFβ介導(dǎo)的IP3蛋白的產(chǎn)生和Treg對細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的殺傷功能的抑制有關(guān),，而抑制IP3蛋白濃度,，能導(dǎo)致TCR依賴的細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度的降低。于是研究者們想到,，使Ca2+的濃度升高,，也許能降低局部的Treg對CTL的影響，進(jìn)而解除微環(huán)境的免疫抑制,。
那么問題來了,，如何控制細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度?
他們一拍腦袋，想到了在神經(jīng)元研究中大放異彩的光遺傳學(xué)方法,。
光遺傳學(xué)方法最早在2005年由斯坦福大學(xué)的Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授研究出,，他們使用慢病毒基因載體結(jié)合高速光開關(guān)將一種天然的海藻蛋白質(zhì)ChR2(Channelrhodopsin-2)轉(zhuǎn)染到神經(jīng)元中，實(shí)現(xiàn)動作電位與突觸傳導(dǎo)的興奮抑制性控制,。
這種蛋白是具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的光敏感的陽離子通道蛋白,，其特殊之處在于，受到光照后,，蛋白結(jié)構(gòu)改變,，對陽離子通透性增加。
何不就用它來控制Ca2+濃度?光照后,，轉(zhuǎn)染了通道蛋白基因的CTL在接受光照后,，Ca2+從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，自然解除了Treg的抑制,。
他們把這一設(shè)想付諸實(shí)踐,，在患有黑色素瘤的小鼠上驗(yàn)證。小鼠的耳朵上長有黑色素瘤,，他們在小鼠的長瘤處綁可以放出藍(lán)光的二極管,，在小鼠體內(nèi)輸入基因改造過的、可以釋放CatCh蛋白的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,。結(jié)果顯示,，實(shí)驗(yàn)組較對照組的腫瘤明顯縮小。
本次實(shí)驗(yàn)用到的CatCh是上述光敏感通道蛋白的一種,。如果是平常的話,，當(dāng)T細(xì)胞表面的受體識別抗原后，要跨過重重大山才能釋放Ca2+(Ca2+需要由IP3介導(dǎo),，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放,，而STIM1這個Ca2+的檢測器當(dāng)檢測到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的儲備不足時,，才會從外面尋求外部Ca2+的“支援”)，非常麻煩,，而CatCh則越過了這重重大山,，提高了細(xì)胞膜對Ca的通透性，直接尋求外部Ca2+的“支援”,。
此前,，光遺傳學(xué)較多用于神經(jīng)生物學(xué)上的研究，但這次羅徹斯特大學(xué)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地把光遺傳學(xué)用于腫瘤免疫治療,，給腫瘤解除免疫抑制提供了新途徑,，不得不說他們的腦洞開得真大。
但是,，值得注意的是,，這種光引導(dǎo)的腫瘤免疫療法只能照到皮膚下300?μm處，所以只適用于像黑色素瘤這種皮膚表面的腫瘤,，而要使它適用于深入組織的腫瘤,，則要開發(fā)出更小更便捷的無線設(shè)備。更深入的研究正亟待人們?nèi)ヌ剿鳌?/p>
此外,，在這次試驗(yàn)中,，用到的小鼠模型是已知的典型的Pmel-1 TCR腫瘤模型，它的T細(xì)胞能夠表達(dá)的TCR和腫瘤細(xì)胞表面的抗原是一一對應(yīng)的,，也就是說,，槍和靶都是已知的備好的，這篇文章要解決的是減小槍射到靶上面的阻力(很大程度上來自于Treg),，但是真實(shí)世界中,，腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)多變而復(fù)雜，非常難以確認(rèn),，需要經(jīng)過仔細(xì)而謹(jǐn)慎的分析，才能夠確定腫瘤細(xì)胞表面能被T細(xì)胞識別的抗原——新抗原(Neoantigens),。
參考文獻(xiàn)：
1,、Targeted calcium influx boosts cytotoxic T lymphocyte function in the tumour microenvironment
2、生物探索：Nature Neuroscience：光遺傳學(xué)的十年
