“光照一照,，你的腫瘤就縮小”聽起來像是科幻,，或者是某些赤腳民科的夸大其辭,，但實際上,，這是羅徹斯特大學的研究者們經(jīng)過謹慎研究的結果，他們把一個非常新穎而有效的武器——光遺傳學應用到了腫瘤免疫治療領域,，有效地緩解了實體瘤微環(huán)境的免疫抑制,，腫瘤明顯縮小。
眾所周知,，實體瘤周圍有免疫抑制的微環(huán)境,，導致免疫治療效果不佳，羅徹斯特大學的研究者們用光來作為引導T細胞殺傷的媒介,，在特定地方給予光刺激,，可以激活免疫系統(tǒng)，改變腫瘤造成的微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),。
他們是如何把光和腫瘤聯(lián)系到一起的呢?
前期研究表明,，TGFβ介導的IP3蛋白的產(chǎn)生和Treg對細胞毒性T細胞(CTL)的殺傷功能的抑制有關,，而抑制IP3蛋白濃度，能導致TCR依賴的細胞內(nèi)的Ca2+濃度的降低,。于是研究者們想到,，使Ca2+的濃度升高，也許能降低局部的Treg對CTL的影響,，進而解除微環(huán)境的免疫抑制,。
那么問題來了，如何控制細胞內(nèi)的Ca2+濃度?
他們一拍腦袋,，想到了在神經(jīng)元研究中大放異彩的光遺傳學方法,。
光遺傳學方法最早在2005年由斯坦福大學的Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授研究出，他們使用慢病毒基因載體結合高速光開關將一種天然的海藻蛋白質(zhì)ChR2(Channelrhodopsin-2)轉染到神經(jīng)元中,，實現(xiàn)動作電位與突觸傳導的興奮抑制性控制,。
這種蛋白是具有7次跨膜結構的光敏感的陽離子通道蛋白，其特殊之處在于,，受到光照后,，蛋白結構改變，對陽離子通透性增加,。
何不就用它來控制Ca2+濃度?光照后,，轉染了通道蛋白基因的CTL在接受光照后，Ca2+從細胞外流入細胞內(nèi),，自然解除了Treg的抑制,。
他們把這一設想付諸實踐，在患有黑色素瘤的小鼠上驗證,。小鼠的耳朵上長有黑色素瘤,，他們在小鼠的長瘤處綁可以放出藍光的二極管，在小鼠體內(nèi)輸入基因改造過的,、可以釋放CatCh蛋白的細胞毒性T淋巴細胞,。結果顯示，實驗組較對照組的腫瘤明顯縮小,。
本次實驗用到的CatCh是上述光敏感通道蛋白的一種,。如果是平常的話，當T細胞表面的受體識別抗原后,，要跨過重重大山才能釋放Ca2+(Ca2+需要由IP3介導,，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，而STIM1這個Ca2+的檢測器當檢測到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的儲備不足時,，才會從外面尋求外部Ca2+的“支援”),，非常麻煩，而CatCh則越過了這重重大山,，提高了細胞膜對Ca的通透性,，直接尋求外部Ca2+的“支援”,。
此前，光遺傳學較多用于神經(jīng)生物學上的研究,，但這次羅徹斯特大學團隊創(chuàng)新性地把光遺傳學用于腫瘤免疫治療,，給腫瘤解除免疫抑制提供了新途徑，不得不說他們的腦洞開得真大,。
但是,，值得注意的是，這種光引導的腫瘤免疫療法只能照到皮膚下300?μm處,，所以只適用于像黑色素瘤這種皮膚表面的腫瘤,，而要使它適用于深入組織的腫瘤，則要開發(fā)出更小更便捷的無線設備,。更深入的研究正亟待人們?nèi)ヌ剿鳌?/p>
此外,，在這次試驗中，用到的小鼠模型是已知的典型的Pmel-1 TCR腫瘤模型,，它的T細胞能夠表達的TCR和腫瘤細胞表面的抗原是一一對應的,，也就是說，槍和靶都是已知的備好的,，這篇文章要解決的是減小槍射到靶上面的阻力(很大程度上來自于Treg),，但是真實世界中，腫瘤細胞表面的靶點多變而復雜,，非常難以確認,，需要經(jīng)過仔細而謹慎的分析，才能夠確定腫瘤細胞表面能被T細胞識別的抗原——新抗原(Neoantigens),。
參考文獻：
1,、Targeted calcium influx boosts cytotoxic T lymphocyte function in the tumour microenvironment
2、生物探索：Nature Neuroscience：光遺傳學的十年
