提高藥物對(duì)腫瘤選擇性的輸送,，是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域這十多年來一直致力研究的課題,。利用納米粒子作為載體，可以提高抗腫瘤藥物的安全性和治療效果,。目前,，多種納米制劑已通過臨床批準(zhǔn)，如多柔比星(DOXIL,、Calyx 和 Myocet),、伊立替康(Onivyde)、紫杉醇(Abraxane)及長春新堿(Marqibo)等,。然而,，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)卻不是那么讓人樂觀，納米制劑中的大部分仍然未能到達(dá)腫瘤靶點(diǎn),。
一個(gè)解決策略是利用具有親和配體或是抗體對(duì)納米粒子進(jìn)行修飾,，以此來主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞。然而,，近來一項(xiàng)大數(shù)據(jù)分析顯示主動(dòng)靶向策略相比于被動(dòng)靶向策略來說提高并不多,，并且這種差異在臨床研究中效果并不明確。腫瘤內(nèi)的微環(huán)境和腫瘤血管的低通透性也限制了納米藥劑順利進(jìn)入腫瘤,。
近日,，美國馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)Ralph Weissleder 博士等研究人員利用活體顯微鏡和計(jì)算建模表明，單次低劑量(5 Gy)的放射治療可以誘發(fā)瞬時(shí),、動(dòng)態(tài),、局部的腫瘤微血管的“爆裂”，從而增加血管的滲透性,，使血管外的納米粒子更容易進(jìn)入到腫瘤內(nèi),。隨著腫瘤血管容積的擴(kuò)大，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages)的數(shù)量也增多,。這些腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)吸收藥納米顆粒,，從而誘導(dǎo)更多的藥物運(yùn)載到腫瘤內(nèi),。利用放療使血管“爆裂”同時(shí)吸引巨噬細(xì)胞,，可以使納米藥物運(yùn)載量提高 600%,。相關(guān)研究成果發(fā)表于 Science Translational Medicine 雜志上。
其實(shí)早在 2015 年,，Weissleder 課題組就發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞可以提高納米藥劑的運(yùn)載量(Nat. Commun.,2015, DOI: 10.1038/ncomms9692),，同時(shí)放射治療可增加腫瘤血管的通透性也是眾人皆知的事實(shí)。但是,，這種效果如何產(chǎn)生的?否有可能將其有機(jī)的結(jié)合起來從而大幅度增加藥物的運(yùn)載量?這些問題引起了 Weissleder 教授的興趣,。
研究人員使用荷瘤小鼠作為模型，發(fā)現(xiàn)放射治療會(huì)使腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生很大的影響,，其中血管容積和通透性,，以及巨噬細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量都會(huì)增加。這些變化直到放射治療后 3 至 4 天才出現(xiàn),，并且會(huì)在第 11 天消失,。同時(shí)，對(duì)放射治療的乳腺癌或?qū)m頸癌患者的活檢樣本進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量有著明顯的增加,。
進(jìn)一步的研究顯示，放射治療后三天開始,，納米顆粒的攝入量翻了一倍,。高分辨率體內(nèi)顯微鏡顯示，腫瘤血管爆裂發(fā)生率在輻射后 3 天會(huì)增加,，且鄰近巨噬細(xì)胞的較大體積血管概率更高,。一量去除巨噬細(xì)胞，輻射誘導(dǎo)的變化以及納米粒子的攝取也會(huì)相應(yīng)被阻止,。而將放射治療與環(huán)磷酰胺(一種增強(qiáng)納米顆粒運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞的藥物)相結(jié)合,，會(huì)導(dǎo)致更多納米粒子被腫瘤細(xì)胞攝入。
研究人員在小鼠腫瘤模型中證實(shí)了放射治療與納米藥劑相結(jié)合的功效,，以及巨噬細(xì)胞所起的關(guān)鍵作用,。在放射治療后三天內(nèi)，納米藥劑能基本消除腫瘤;而如果巨噬細(xì)胞被耗盡,，則治療效果會(huì)顯著降低,。
文章第一作者 Miles A. Miller 教授展望道：“輻射和納米醫(yī)學(xué)的協(xié)同作用可以消除小鼠的腫瘤，這給臨床試驗(yàn)提供了巨大的動(dòng)力,。而本研究中采用的治療方法和納米醫(yī)學(xué)藥物已被 FDA 批準(zhǔn),，因此這種聯(lián)合治療策略可以較快在臨床中進(jìn)行試驗(yàn)。此外,，鑒于巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵作用,，我們也將會(huì)特別關(guān)注腫瘤輻射和納米醫(yī)學(xué)與免疫治療的相關(guān)研究。”
http://stm.sciencemag.org/content/9/392/eaal0225
