病例簡介：患者男,，48 歲，既往 2 型糖尿病 5 年,，高血壓病 3 年（血壓最高 200/100 mmHg）,。平時口服二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖,，HbA1c 為 8.5%,，口服苯磺酸氨氯地平（每日 10 mg）及培哚普利（每日 8 mg）控制血壓，血壓 140～150/95～100 mmHg,。此次因血糖,、血壓控制不佳入院。
查體：血壓 150/100 mmHg,，心率 72 次/分,，身高 172 cm，體重 85 kg,，BMI 28.73 kg/m2,，腰圍 90 cm，腹部,、四肢無陽性體征,。初步檢查肝功能正常，腎功能示血尿酸 470μmol/L,，血脂全套示總膽固醇 6.2 mmol/L,，低密度脂蛋白 3.8 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐為 28.6 mg/g，超聲示中度脂肪肝,。
初步診斷：2 型糖尿病,，高血壓病,，高尿酸血癥,，脂肪肝。
降糖方案在原有基礎(chǔ)上加用 GLP-1 受體激動劑,，加強生活方式干預,，降壓方案如何調(diào)整？
思考：CCB 和 ACEI 類藥物使用到最大量,，血壓仍未達標,，咋辦？加用利尿劑,？患者糖尿病+高尿酸血癥,，內(nèi)分泌醫(yī)生心中不免擔憂：利尿劑對血糖、血尿酸,、血電解質(zhì)的影響……嗯,，這是個問題。
三類利尿劑,，作用大不同
根據(jù)作用部位或按其利尿效能不同,，常用的利尿劑可分三類：①襻利尿劑/袢利尿劑，主要作用于腎髓襻升支粗段皮質(zhì)部,，阻斷鈉-鉀-氯共同轉(zhuǎn)運體而利尿,，影響腎臟濃縮功能，利尿作用最強,。代表藥物有呋塞米,、托拉塞米等；②噻嗪類利尿劑：作用于遠曲小管,，阻斷鈉-氯共同轉(zhuǎn)運體而利尿,，對尿液濃縮過程無影響，利尿作用中等,；③保鉀利尿劑：可抑制遠曲小管和集合管的鈉-氫共同轉(zhuǎn)運體（如氨苯蝶啶）,，或與醛固酮受體結(jié)合，拮抗其作用（如螺內(nèi)酯）,，總體利尿作用弱,。
其中，噻嗪類利尿劑又可分為噻嗪型（thiazide-type,，TT）利尿劑和噻嗪樣（thiazide-like,，TL）利尿劑。TT 利尿劑的化學結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪核和磺酰胺基組成,，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等,；TL 利尿劑的化學結(jié)構(gòu)與 TT 利尿劑不同,，但也含有磺酰胺基，包括氯噻酮,、吲達帕胺等,。
三點擔憂，或成用藥障礙
回到真實世界,，國內(nèi)三甲醫(yī)院門診的受訪醫(yī)生中僅有 12 % 在使用利尿劑進行降壓治療,。對不良反應的擔憂，可能是利尿劑使用率較低的原因之一,，尤其在糖尿病患者人群中,。總的來說,，臨床醫(yī)生主要擔憂以下三點：
?電解質(zhì)紊亂：主要是低鉀血癥,、低鈉血癥、低鎂血癥和低磷血癥,，噻嗪類可促使遠曲小管對鈣重吸收增加,，在腎功能不全者可能誘發(fā)高鈣血癥。
?糖代謝障礙：引起血糖升高的機制尚不清楚,。一方面可能因低血鉀可使胰島素分泌減少,，另一方面由于繼發(fā)性 RAAS 的激活產(chǎn)生胰島素抵抗。
?血肌酐及血尿酸升高：血清肌酐水平常一過性增加,，可能與血壓降低后腎臟灌注減少有關(guān) ,。利尿劑競爭性抑制尿酸排泄，血容量減少所致的尿酸重吸收增加而升高血尿酸水平,。
從機制到循證,，利尿劑不該「失寵」
噻嗪類利尿劑用于治療高血壓的歷史已經(jīng)超過 50 年，被國內(nèi)外權(quán)威指南列為一線降壓藥物（圖 1,，以 2017 年 AHA 指南為例）,。
圖 1 美國心臟學會（AHA）2017 美國成人高血壓預防，檢測,，評估和管理指南
與 TT 利尿劑相比,，TL 利尿劑半衰期更長，24 小時血壓達標更好,，尤其夜間血壓達標,。除利尿之外，它還可抑制血小板聚集,、保護內(nèi)皮細胞功能,、降低血管通透性和抗過氧化等。再如吲達帕胺，分子結(jié)構(gòu)中的２-甲基二氫吲哚環(huán)使其具有親脂性,，易與血管壁內(nèi)皮細胞結(jié)合產(chǎn)生擴血管作用,。
上述機制使 TL 利尿劑在循證研究中表現(xiàn)搶眼。許多研究顯示 TL 利尿劑在減少腦卒中和心血管事件方面強于 TT 利尿劑,。
比如 2015 年荷蘭學者在《Hypertension》發(fā)表的一項系統(tǒng)評價和 meta 分析提示,，TL 利尿劑較 TT 利尿劑使心血管事件和心力衰竭的額外風險分別減少了 12% 和 21%。
另一項老老年高血壓試驗（HYVET）證實,，與安慰劑組相比,，吲達帕胺治療組可使各種致死性,、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低 , 兩組間的血鉀,、血糖、血肌酐和血尿酸水平差異均無統(tǒng)計學意義,；回顧 1991 年發(fā)表的 SHEP 研究,，這是一項大規(guī)模、多中心,、隨機的安慰劑對照研究,，評價了氯噻酮對 4736 例老年收縮期高血壓患者腦卒中及其他重要臨床事件的預防作用，平均隨訪 4.5 年,，結(jié)果氯噻酮可使腦卒中減少 36%,，非致命性心力衰竭和心肌梗死分別減少 54 % 和 33 %。
此后對受試者延長隨訪 10 年, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)原先使用安慰劑的患者盡管后來加用了有效的降壓治療,，氯噻酮治療組的死亡或非致死性心血管事件發(fā)生率仍顯著低于對照組,，其中合并糖尿病患者的獲益更大。這些循證依據(jù)提示糖尿病伴高血壓患者長期使用 TL 利尿劑安全有效,。
再看糖尿病患者,，其血壓升高具有容量依賴性特征，這是因為胰島素抵抗和獲得性鹽敏感導致腎臟排鈉能力下降,，體內(nèi)可交換鈉的總量增多,；而高血糖造成滲透壓增高，導致循環(huán)血容量增加,。另外,，2 型糖尿病肥胖人群較多，其脂肪組織大量增加,，擴充了血管床,，血液循環(huán)量相對增加。這些病理生理特點決定了糖尿病患者適合利尿劑治療,，尤其是具有心血管獲益的 TL 利尿劑,，意義不言而喻。
美國糖尿病學會（ADA）在 2018 年版糖尿病醫(yī)學診療標準中，TL 利尿劑依然與 ARB,、ACEI 等藥物地位等同,，用于糖尿病合并高血壓降壓治療（圖 2，證據(jù)水平 A 級）,。最后,，來看看 2017 年 ADA 發(fā)布的糖尿病和高血壓立場聲明，也在降壓治療建議中肯定了 TL 利尿劑的地位（圖 3）——無論單藥或聯(lián)合治療,，TL 利尿劑均可作為起始治療藥物,，而使用三種降壓藥后血壓不達標或不耐受，可考慮螺內(nèi)酯等鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,。從治療建議的流程圖可以看出,，只要患者治療耐受、血壓達標,，繼續(xù)目前治療,，說明 TL 利尿劑在糖尿病患者中可以長期應用。
所以,，從機制到循證,，在糖尿病合并高血壓的降壓治療上，利尿劑不應該「失寵」,。
圖 2 ADA 糖尿病醫(yī)學診療標準（2017）
注：*ACEI 或 ARB 適用于尿微量白蛋白/尿肌酐 30-299 mg/g 及 ≥ 300 mg/g（強烈推薦）高血壓患者,；**噻嗪樣利尿劑，長效類可減少心血管事件,，如吲達帕胺,、氯噻酮；***二氫吡啶類鈣離子拮抗劑
圖 3 2017ADA 關(guān)于糖尿病和高血壓的立場聲明
掌握六點,，藥盡其用
對于糖尿病合并高血壓患者,，建議做好以下六點，或許會能讓利尿劑藥盡其用,，又能盡量規(guī)避不良反應：
?牢記利尿劑禁忌癥：低鉀血癥,、低鈉血癥等電解質(zhì)紊亂，以及未經(jīng)降尿酸治療的痛風禁用利尿劑,，甲狀旁腺功能亢進癥及高鈣血癥禁用噻嗪類利尿劑,。
?明確利尿劑適應癥：無利尿劑禁忌癥者均可使用利尿劑，尤其適合老年高血壓,、單純收縮期高血壓,、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者。
?選擇適合的利尿劑：當估計腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/(min?1.73m2 ) 時,，宜選用噻嗪類利尿劑,，尤其是 TL 利尿劑,；當 eGFR <30 m L/(min ·?1.73m2)，則選用襻利尿劑,。
?小劑量治療原則：噻嗪類利尿劑不良反應呈劑量依賴性,，小劑量藥物對血糖的影響有限, 其他不良反應的發(fā)生率也較低，同時可達到較好降壓效果,，推薦使用氫氯噻嗪 12.5-25 mg/d,，吲達帕胺 1.25- 2.5 mg/d 或其緩釋片 1.5 mg/d。
?正確聯(lián)合用藥：降壓作用機制具有互補性的藥物聯(lián)合時,，可互相抵消或減輕各自的不良反應,，如噻嗪類利尿劑與 ACEI/ARB 聯(lián)用，ACEI/ARB 可抵消由利尿劑激活 RAS 而導致的對降壓效果的負面影響,， 同時也能平衡和防止低血鉀等不良反應,。
?適當監(jiān)測：長期用藥者血尿酸、血電解質(zhì),、尿鈣等指標應定期監(jiān)測,。
?對癥處理：利尿劑引起低鉀血癥多合并低鎂血癥，可補鉀補鎂并進,。低鈉血癥時應增加飲食鈉鹽攝入，限制水攝入,，必要時停藥,。利尿劑通常不會導致尿酸蓄積，也很少引起痛風,，如出現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥應多飲水,，視情況同時給予碳酸氫鈉堿化尿液，或丙磺舒,、苯溴馬隆等藥物促進尿酸排出,。
參考文獻
1.? Ian H. de Boer, Sripal Bangalore,Athanase Benetos,et al.Diabetes and Hypertension:A Position Statement by the American Diabetes Association.Diabetes Care.2017,40:1273–1284.
2.? Paul K. Whelton,Robert M. Carey,et al.Guideline for the Prevention, Detection, evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults.Hypertension. 2017,00:e000-e000.
3.? Rik H.G. Olde Engberink, Wijnanda J. Frenkel, Bas van den Bogaard,et al.Effects of Thiazide-Type and Thiazide-Like Diuretics on Cardiovascular Events and Mortality Systematic Review and meta-Analysis.Hypertension. 2015,65:1033-1040.
4.? 中華醫(yī)學會心血管病學分會高血壓學組. 利尿劑治療高血壓的中國專家共識. 中華高血壓雜志.2011, 19（3）:214-222.
5.? SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic Hypertension.Final results of the systolic hypertension in the elderly program（SHEP）.JAMA, 1991,265(24):3255-3264.
6.? Beckett NS,Peters R,Fletcher AE, et al .Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older.N Engl J Med,2008, 358（18）:1887-1898.
