高血壓是最常見的慢性病,，也是我們國家導致心腦血管疾病死亡,、致殘的頭號危險因素。高血壓的發(fā)病涉及多種因素多種機制,，目前仍不完全清楚,，找到新的發(fā)病機制和靶點有著重要意義。
在第二十九屆長城國際心臟病學會議（GW-ICC）中,，中山大學附屬第一醫(yī)院陶軍教授授以「微循環(huán)與高血壓」為主題,，講述了微血管異常與高血壓發(fā)病、發(fā)展與治療的關(guān)系,。
高血壓時的微血管異常
微循環(huán)通常泛指直徑< 150μm 的血管,，包括細動脈,、毛細血管和細靜脈,，在脈管系統(tǒng)中起到重要的作用,。
眾所周知，影響血壓的兩大因素分別是容量和阻力,。因此當前常見的降壓藥物中可以分為兩類,，一類是針對容量的抗高血壓藥物——利尿劑；針對阻力的抗高血壓藥物：CCB,、ACEI,、ARB。
對于高血壓病人的臨床診斷和治療是在不斷的創(chuàng)新和發(fā)展的,。1980 年前,，主要針對血管舒縮反應(yīng)，擴張阻力小動脈或降低小動脈對血管收縮性物質(zhì)的反應(yīng),。1980 年后,，開始針對血管重塑，糾正大小動脈的增生,、肥厚,。1990 年中后期，針對微循環(huán)稀疏,，糾正這一結(jié)構(gòu)性異常改變成為高血壓治療的新靶點,。
當血壓改變時，微循環(huán)顯得十分重要,。比如中心動脈血壓相對比較低,，橈動脈、股動脈血壓比中心動脈高,，到微循環(huán)時,，既要滿足機體營養(yǎng)和氧氣代謝的需要，又是緩沖血壓下降最關(guān)鍵的環(huán)節(jié),。毛細血管是單層的內(nèi)皮細胞,，血壓太高會造成血管破裂。因此微循環(huán)是決定外周阻力的最關(guān)鍵部位,。
高血壓往往認為是血管病變,，不同的靶器官損害表現(xiàn)為冠心病、腦卒中等疾病,。在該過程中,，血管要進行一系列的重構(gòu)，于大動脈而言壓力增高,、內(nèi)膜明顯增厚,，屬于肥厚性,、增生性的重構(gòu)。但在小血管處壓力增高,，直徑明顯增加,，血管壁的厚度基本無變化，相對于大,、中血管是逆行性的重構(gòu),。
簡而言之，微循環(huán)發(fā)生的病理生理方面的改變?yōu)?，第一,，血管收縮張力調(diào)節(jié)機制可能存在缺陷；第二,，毛細血管前阻力血管結(jié)構(gòu)可能存在解剖學改變,，比如管壁管腔比值增加。
那微循環(huán)和高血壓究竟有沒有關(guān)系,？有關(guān),。經(jīng)典的血壓升高、外周張力增高主要是 RAS 激活,，血管緊張素的增加及內(nèi)皮收縮的增加,。但在已患高血壓的情況下，除三高之外還有高尿酸,、肥胖,，這些紊亂都表現(xiàn)為除了血壓相關(guān)的危險因素，可以導致微血管的網(wǎng)絡(luò)新生能力不足,，因此微血管稀疏也可以導致血壓的升高,。
微血管稀疏與高血壓：孰因孰果？
微血管稀疏是微血管網(wǎng)狀空間密度的下降,。在生理靜息狀態(tài)下,，機體大部分器官的微血管床處于部分關(guān)閉，以供代謝需求增加時的血流儲備,。根據(jù)以上定義———微血管空間密度的異常減低,，微血管稀疏可以是功能性、結(jié)構(gòu)性,、或二者兼有,。功能性稀疏又稱原發(fā)性稀疏，是指微血管存在但無灌流,，充分擴張后可重現(xiàn),。結(jié)構(gòu)性稀疏即繼發(fā)性稀疏是指無灌流血管消失，充分擴張后不能逆轉(zhuǎn)。這是需要我們關(guān)注的地方,。
要探究微血管稀疏與高血壓的因果關(guān)系,，從以下兩個方面進行。首先是實驗性高血壓與微血管稀疏,，Le Nobel 等人發(fā)現(xiàn),， 5-6 周的自發(fā)性高血壓大鼠在血壓大幅度升高前，其睪提肌中的毛細血管和小的細動脈就已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性稀疏,。主動脈縮窄動物模型的睪提肌出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性稀疏,，但局部血管床壓力并不高,，這提示稀疏改變是不依賴于壓力變化的,；eNOS 缺陷小鼠會發(fā)生高血壓，同時出現(xiàn)小動脈稀疏改變,，但在血壓升高前用擴張血管藥物可避免這種稀疏現(xiàn)象的出現(xiàn),；慢性低氧可延緩年幼 SHR 的高血壓發(fā)生，或逆轉(zhuǎn)成年 SHR 已經(jīng)升高的血壓,，可能機制為低氧通過誘導血管新生使微血管稀疏得到改善,。eNOS 缺陷小鼠會發(fā)生高血壓，同時出現(xiàn)小動脈稀疏改變,，但在血壓升高前用擴張血管藥物可避免這種稀疏的現(xiàn)象,。缺氧能夠阻止或逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠血壓的升高。
關(guān)于臨床性高血壓與微血管稀疏,，有研究表明原發(fā)性高血壓患者手指背皮膚毛細血管密度下降是由于結(jié)構(gòu)性稀疏改變而非功能性的,。臨界性高血壓患者毛細血管密度下降，微血管舒張障礙和毛細血管稀疏常伴有高血壓家族史,。高血壓患者的后代在血壓尚未升高時即出現(xiàn)了指背部毛細血管數(shù)目的減少,，這就提示毛細血管稀疏發(fā)生早于高血壓的發(fā)生，而非繼發(fā)于血壓的升高,。臨床研究的結(jié)果顯示：有高血壓家族史的血壓正常者基礎(chǔ)狀態(tài)毛細血管密度,、充分擴張后最大毛細血管密度均明顯低于無高血壓家族史者。
綜上可以得出,，微血管稀疏在高血壓的致病機制中起重要作用,，微血管稀疏改變早于血壓的升高。其可能的機制為血管破壞增多,，交感神經(jīng)激活后 RAS 系統(tǒng)激活,，血管緊張素 II 增加，NADPH 氧化酶激活,，氧化應(yīng)激增加,，內(nèi)皮細胞凋亡增多。同時由于血管新生不足，遺傳缺陷,、NO 生物利用度下降,，RAAS 的作用，新生血管不夠,。所以臨床會出現(xiàn)高血壓的表現(xiàn),。
微循環(huán)異常的損害及治療對策
有幾種主要與微循環(huán)有關(guān)的靶器官損傷類型都可繼發(fā)于高血壓，包括：微血管性心絞痛,、腔隙性腦梗死,、微量蛋白尿和視網(wǎng)膜病變。在臨床中,，冠脈造影可以檢查 1 mm 以上的血管,，無法明確 1 mm 以下的小血管比如微血管的情況，所以要注意微血管性心絞痛,。高血管常見的靶器官損害是腔隙性腦梗死,，表現(xiàn)為患者逐漸出現(xiàn)認知功能障礙，情緒問題等等,，可能是微血管梗死引起,。
針對微循環(huán)，防治靶器官損害,，不能只是降壓,，需要綜合的管控。治療目標是逆轉(zhuǎn)微血管稀疏,，降低小動脈管壁-管腔比值,，最終糾正靶器官功能的紊亂。研究表明除了β阻滯劑外,，幾乎所有的降壓藥物對微血管稀疏具有改善作用,。包括利尿劑、α阻滯劑,、鈣拮抗劑（CCB）,、ACEI、ARB 等,。CCB 目前是最適合中國人的降壓藥,，CCB 干預能防止自發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓動物模型微血管稀疏的出現(xiàn)。哌唑嗪可增加大鼠骨骼肌毛細血管密度,。吲達帕胺與培唑普利聯(lián)合應(yīng)用能增加 SHR-SP 毛細血管密度和細動脈內(nèi),、外徑，聯(lián)合治療效果更好,。ACEI 能降低高血壓大鼠的阻力血管和入球小動脈的中層-管腔比值,，但 ACEI 對微血管稀疏的影響仍有很大爭議，與實驗條件、實驗動物及組織部位不同均有關(guān)系,。與 ACEI 相似,，ARB 的研究結(jié)果也存在矛盾。
小結(jié)
大量臨床和實驗研究的資料顯示微循環(huán)在高血壓的致病機制中都有重要作用,，尤其是微血管稀疏,。陶教授表示，其團隊正在進行線粒體功能障礙與微循環(huán)的前瞻性研究,，不斷探索高血壓新的診斷與治療靶點,。
