2018 年 6 月 1 日—5 日,，第 54 屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在美國芝加哥盛大開幕。會議期間,，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科副主任盛錫楠教授接受了丁香園專訪,，介紹了晚期腎癌靶向治療與免疫治療的最新進展，并分享了團隊近年來主要的研究內(nèi)容以及未來的研究方向,。
圖 1 盛錫楠教授接受丁香園專訪
聚焦 2018 ASCO??，專題內(nèi)容持續(xù)更新中
晚期腎癌靶向治療仍需優(yōu)化管理
2006 年,，索拉非尼在中國獲批上市,，開啟了腎癌靶向治療的新時代。此后舒尼替尼,、阿昔替尼,、依維莫司、帕唑帕尼先后獲批用于晚期腎癌的靶向治療,。目前 FDA 已經(jīng)批準了 11 種靶向藥物用于晚期腎癌的治療,，晚期腎癌已經(jīng)成為上市靶向治療藥物最多的瘤種。但隨著靶向藥物的增多,，如何進行合理化應(yīng)用進行優(yōu)化選擇越來越重要,。
晚期腎癌如何進一步優(yōu)化治療方案？
盛教授表示,，雖然晚期腎癌靶向藥物的選擇尚無好的生物標記物,，尚不能進行絕對意義的精準治療，但是可以通過細化患者分層選擇合適的治療方案,。例如腎癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后,，考慮部分透明細胞癌患者的生物學(xué)行為呈惰性，生長緩慢,，對這部分患者可以采取主動監(jiān)測的策略,，而不是藥物治療；而對于腫瘤負荷較大,，生物學(xué)行為惡劣,，生長快速的腫瘤，則需要馬上進行抗腫瘤藥物治療。在選擇抗腫瘤藥物時可以依據(jù)危險分層：低?；颊叩氖走x治療仍然是傳統(tǒng)的靶向藥物,，而中高危患者可能考慮 PD-1 單抗聯(lián)合 CTLA-4 單抗進行免疫聯(lián)合治療,。
減瘤性腎切除如何進行選擇,？
關(guān)于晚期腎癌減瘤術(shù)，在細胞因子時代,，人們認為接受減瘤術(shù)可以帶來生存獲益,，最近十年中無論是回顧性研究，還是真實世界的大樣本數(shù)據(jù),，都顯示初診晚期腎癌接受減瘤術(shù)依然有生存獲益,。但是今年 ASCO 全體會議上公布的重磅研究，即一項關(guān)于晚期腎癌減瘤術(shù)的三期臨床隨機對照研究（CARMENA）表明,，接受單純舒尼替尼靶向治療的生存獲益不劣于接受減瘤術(shù)+舒尼替尼靶向藥物治療,。
該研究可能對常規(guī)都要進行腎癌減瘤術(shù)這項臨床實踐帶來很大影響，特別是高危的患者,，可能要優(yōu)先考慮靶向藥物治療,，而其他患者，需要根據(jù)患者的危險因素情況,、腫瘤負荷以及生物性行為等情況進行分層,，選擇那些可能從減瘤術(shù)獲益的人群進行減瘤術(shù)，其他人群可以采用靶向藥物治療,。
腎癌術(shù)后需要輔助治療嗎,？
關(guān)于腎癌術(shù)后靶向藥物輔助治療，既往已經(jīng)有多項三期臨床研究證實術(shù)后輔助治療不能獲益,，僅有一項 S-TRAC 研究獲得統(tǒng)計學(xué)陽性結(jié)果,，但仍有許多爭議，大部分仍然考慮密切觀察作為高危腎癌術(shù)后的治療措施,。本次 ASCO 會議還公布了一項晚期腎癌轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后輔助靶向治療的臨床研究,。該研究將患者分為兩組，一組采用密切觀察隨訪,，另一組接受索拉非尼輔助治療,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受索拉非尼輔助治療的患者并不能改善無病生存。因此對于轉(zhuǎn)移灶手術(shù)后達到無瘤的患者,，采用觀察隨訪是一個合適的治療方法,。
靶向與免疫治療聯(lián)合或成為腎癌治療新格局
自 2015 年 NIVO 單抗用于晚期腎癌的二線治療以來，腎癌免疫治療發(fā)展迅速,，并且從二線治療進入一線治療,。去年年底連續(xù)公布了 2 項免疫治療用于晚期腎癌一線治療的 III 期臨床研究結(jié)果：checkmate-214 研究發(fā)現(xiàn)在中高危的晚期腎癌患者中，PD-1 單抗聯(lián)合 CTLA-4 單抗療效顯著優(yōu)于單純靶向藥物舒尼替尼治療；IMmotion151 研究顯示在 PD-L1 陽性的晚期腎癌患者中,，阿替珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療優(yōu)于單純的舒尼替尼治療,。這兩項研究影響了臨床實踐與指南，目前,， PD-1 單抗聯(lián)合 CTL-4 單抗已經(jīng)被美國 FDA 批準用于晚期腎癌中高?；颊叩囊痪€用藥選擇，指南中相應(yīng)的內(nèi)容也已改寫,。
關(guān)于 PD-1 單抗單藥能否應(yīng)用一線治療,，今年 ASCO 大會公布了一項帕博利珠單抗用于晚期腎癌的單藥一線治療的單臂研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其客觀有效率達到 30% 左右,，中位 PFS 時間 8 個月左右,，并未顯示出能夠優(yōu)于目前的靶向藥物治療，因此目前 PD-1 單抗單藥不適合用于晚期腎癌的一線治療,。
但 PD-1 單抗與現(xiàn)有靶向藥物的聯(lián)合,，目前多項小樣本的初步研究證實 PD-1 單抗聯(lián)合 TKI 藥物療效顯著，無論是 PD-1 單抗聯(lián)合阿昔替尼,、或聯(lián)合貝伐珠單抗,、或聯(lián)合侖伐替尼，其客觀有效率都能達到 60-70%,，中位無進展生存時間達到 17-21 個月,，療效數(shù)據(jù)遠優(yōu)于目前的一線治療,，雖然需要后續(xù)的 3 期臨床研究進一步證實,，但考慮 PD-1 單抗與 CTL-4 單抗治療副反應(yīng)相對較多，需要激素干預(yù)的患者比例較高,，相信晚期腎癌的未來將會是 PD-1 單抗聯(lián)合 TKI 靶向藥物治療,。
晚期腎癌靶向治療亟待探索「中國方案」
盛教授介紹，目前科室在郭軍教授帶領(lǐng)下,，主要探索適合中國晚期腎癌患者的治療方案,，包括新藥研發(fā)以及靶向治療標記物的篩選。
以中國人群為代表的亞洲晚期腎癌患者,，接受靶向藥物具有自身特點,，多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼國人治療效果更好，而手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率高,，舒尼替尼治療亞洲患者骨髓抑制明顯高于歐美人群,。
因此基于上述特點，我們開展的一項培唑帕尼與舒尼替尼用于晚期腎癌一線治療的國際臨床研究（COMPARZ 研究）亞組分析首次在國內(nèi)外提出關(guān)于東方人群與西方人群在靶向藥物療效上的差異不大,，但是東方人群接受靶向藥物后的皮膚反應(yīng)和血液學(xué)毒性比歐美人群更高,。
因此根據(jù)中國患者特點進行靶向治療的優(yōu)化給藥，比如代表性的藥物舒尼替尼對亞洲人群更適合選擇 2/1 方案，而不是選擇 4/2 治療方案,。
在特殊類型的腎細胞癌的治療上,，經(jīng)過多年努力，我們科室聯(lián)合全國同道完成了一項索拉非尼聯(lián)合化療用于晚期腎集合管癌一線治療的 II 期臨床研究,，總共入組 26 例患者,，結(jié)果顯示一線治療客觀有效率達到 30% 以上，中位無進展生存時間（PFS）達到 8.7 個月,，這是目前國際上關(guān)于晚期腎集合管癌第二個前瞻性的 II 期臨床研究,，將對這部分少見類型腫瘤治療的臨床實踐產(chǎn)生影響，預(yù)計該研究很快在歐洲癌癥雜志（EJC）全文發(fā)表,，將為世界腎癌研究做出我們中心的貢獻,。
盛教授表示，對于一些難治性腫瘤,，包括乳頭狀腎癌,，包括一些相對棘手的病例，比如肝轉(zhuǎn)移患者胸腹水處理,、腦轉(zhuǎn)移患者局部的處理,，中心也在積極研究如何實現(xiàn)療效最大化，未來可能還會開展相關(guān)臨床研究,。此外團隊也在探索中國原創(chuàng)腎癌靶向藥物的開發(fā),，目前正在開展抗血管靶向新藥的臨床開發(fā)工作。
小結(jié)
晚期腎癌靶向藥物治療日趨成熟,，但目前仍需要進一步優(yōu)化靶向治療方案,，通過對患者進行細化分層，選擇個體化的治療方案,。腎癌免疫治療發(fā)展迅速,，免疫治療與 TKI 藥物的聯(lián)合治療研究結(jié)果將會影響晚期腎癌的治療格局。由于東方人群與西方人群在靶向藥物的不良反應(yīng)方面存在差異,，國內(nèi)研究者需要探索適合中國人群的治療藥物和方案,，開發(fā)中國原創(chuàng)腎癌靶向藥物也是研究的重要方向之一。
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