肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一,。它的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及多因素,、多步驟,、多基因參與的復(fù)雜過程，具有高發(fā)病率,、高侵襲性,、高轉(zhuǎn)移率、預(yù)后差等臨床特點(diǎn),。其發(fā)病的分子機(jī)制尚無法明確,，導(dǎo)致了肝癌目前治療手段的局限性。肝癌的現(xiàn)代臨床治療方法有手術(shù)切除,、肝移植,、栓塞化療、低溫消融等,，此類治療措施對(duì)小肝癌有較好的治療效果,，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶治療效果并不理想。
免疫治療是通過激活有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),，使免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤的特異性蛋白并產(chǎn)生免疫應(yīng)答,，從而激活清除腫瘤的特異性免疫。然而腫瘤患者機(jī)體免疫系統(tǒng)受到抑制,，免疫功能出現(xiàn)不同程度的下降,，機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生的初次免疫應(yīng)答無法得到回應(yīng)，免疫系統(tǒng)中 T 淋巴細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性活性無法激活,，致使機(jī)體無法對(duì)腫瘤抗原產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答?，F(xiàn)代臨床研究證實(shí)，可通過多途徑免疫激活從而激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答,，如腫瘤疫苗,、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等。
1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝癌多免疫途徑的治療策略
1.1 主動(dòng)免疫
通過多種信號(hào)途徑刺激機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的免疫因子,，從而發(fā)揮主動(dòng)免疫效應(yīng),。而主動(dòng)免疫治療的核心就是要激活受抑制的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)并促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答,。目前在臨床上用于肝癌主動(dòng)免疫主要有 DC 疫苗,、肝癌腫瘤疫苗等,。該方法主要是采用體外處理的方法，用自體腫瘤細(xì)胞或培養(yǎng)的自體腫瘤細(xì)胞或異體腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤患者進(jìn)行免疫接種,，激發(fā)或增強(qiáng)患者對(duì)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)或使患者產(chǎn)生抗原特異性免疫反應(yīng)的新途徑,。因此對(duì)于肝癌治療的主動(dòng)免疫，應(yīng)盡快完善疫苗質(zhì)控和治療標(biāo)準(zhǔn)化流程,，以期使主動(dòng)免疫疫苗盡早應(yīng)用與臨床,。
1.2 過繼性免疫
過繼性免疫治療是現(xiàn)階段臨床抗腫瘤的主流方向，其臨床治療機(jī)理是外源性引入具有特定免疫抗原或具有顯著抗腫瘤活性的細(xì)胞因子,，通過 PCR 技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)增,，篩選出具有較強(qiáng)活性的因子，再把該活性因子回輸至腫瘤患者機(jī)體內(nèi),，以激活其體內(nèi)受抑制的免疫活性物質(zhì),，使患者體內(nèi)特異性抗腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞增多，從而增強(qiáng)患者自身免疫應(yīng)答,，產(chǎn)生直接殺傷作用,，或通過抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)肝癌相關(guān)抗原并刺激機(jī)體免疫而殺傷腫瘤細(xì)胞。因此該免疫治療途徑又被成為“被動(dòng)免疫治療”,。目前用于腫瘤生物治療的免疫活性細(xì)胞主要有腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL),、抗原遞呈細(xì)胞(APC )、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)等,。
1.3 非特異性免疫
越來越多的研究證實(shí),，抗腫瘤并不需要特異性治療。腫瘤細(xì)胞在異常增殖過程中,，細(xì)胞表面相關(guān)抗原的異常表達(dá)足以區(qū)分其與正常細(xì)胞之間的差異,，只需要引導(dǎo)機(jī)體或者藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)的蛋白進(jìn)行攻擊即可達(dá)到抗腫瘤的目的。如 IFN 是一種由活化的 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白,，具有抗病毒,、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤細(xì)胞增殖作用,，能激活并促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞,、 NK 細(xì)胞的吞噬作用,，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞,、 B 細(xì)胞的分化與成熟，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)異常增殖腫瘤細(xì)胞的識(shí)別,。
TNF-α 也是淋巴細(xì)胞和 NK 細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能細(xì)胞因子,，是目前發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，在機(jī)體正常環(huán)境下表達(dá)水平較低,，當(dāng)有外界刺激或異常增殖的腫瘤微環(huán)境中可通過相關(guān)蛋白激酶發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控作用,，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖作用 ,。
日達(dá)仙等產(chǎn)品具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化、成熟作用,，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)日達(dá)仙有激活巨噬細(xì)胞,、提高補(bǔ)體 C3/溶菌酶的調(diào)理素水平等多重功效。此外多種中醫(yī)藥活性組分或復(fù)方都具有免疫調(diào)節(jié)作用,，如黃芪多糖,、人身皂苷、枸杞多糖等,，在適當(dāng)劑量下均能不同程度地提高機(jī)體的非特異性免疫功能,，促進(jìn)具有抗腫瘤活性細(xì)胞因子的生成，并能增強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力,。
目前,，非特異性免疫的作用機(jī)制尚不明確，各活性因子之間除了有治療的協(xié)同作用外,，還需要進(jìn)一步減輕免疫治療過程中毒副反應(yīng)的發(fā)生,、對(duì)維持有效治療濃度和有效治療窗有直接關(guān)系;另外，腫瘤細(xì)胞的獲得性免疫逃逸機(jī)制應(yīng)得到有效抑制,，如不能消除該逃逸作用,，任何增強(qiáng)免疫刺激的努力都無濟(jì)于事。
2 小結(jié)及展望
肝癌的免疫治療方向主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的敏感性,、特異性,，打破機(jī)體免疫耐受能力和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力等方面。由于免疫治療不僅在治療現(xiàn)有腫瘤且在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)上有很大潛力,，肝癌疫苗接種仍然是一個(gè)極具吸引力的治療選擇,，在這種情況下，主動(dòng)特異性免疫治療與其他治療相結(jié)合可能是一個(gè)可行的方法,，并可能提供比單獨(dú)治療更好的效果,。為了提高這些治療方案的抗腫瘤效果，未來臨床有效治療方法的發(fā)展方向不僅是改變治療方法,，而是相互結(jié)合,，尤其可能與免疫抑制劑的相互結(jié)合。綜合治療方案的優(yōu)化處理將更符合肝癌免疫治療的生物學(xué)特性,，也更符合個(gè)體化治療的理念,，未來的臨床研究及免疫機(jī)制研究中應(yīng)考慮到免疫治療的毒副作用，明確輸入的免疫治療因子對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響,，是否聯(lián)合多中治療方案以進(jìn)一步殺滅和清除病灶,。
總之，單一的免疫治療途徑臨床效果有限,，多途徑的聯(lián)合應(yīng)用已成為肝癌目前臨床治療的主要方式,，隨著大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的展開,，肝癌免疫治療的臨床效果會(huì)進(jìn)一步得到證實(shí)，免疫治療在抗腫瘤領(lǐng)域中具有較好的應(yīng)用前景,。
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