埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）導(dǎo)致的致命性感染近年來頻頻爆發(fā),，西非的埃博拉疫情造成大量感染者死亡。目前尚無獲得批準(zhǔn)的治療藥物或疫苗來有效的對(duì)抗EBOV。自2013年以來,，科學(xué)家們通過對(duì)大量的小分子化合物和已上市藥物進(jìn)行小鼠體外模型試驗(yàn)和計(jì)算機(jī)虛擬篩選,，以尋找抗EBOV的化合物。在2013年,，Johansen, L. M.等人通過對(duì)一系列選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),，包括抗癌藥物托瑞米芬（toremifene），發(fā)現(xiàn)它們有潛在的EBOV病毒抑制作用,，但他們并沒有闡明這其中的作用機(jī)制1-4,。
最近，牛津大學(xué)的David I. Stuart等研究者們以EBOV外膜糖蛋白（GP）為研究對(duì)象,，發(fā)現(xiàn)托瑞米芬可以結(jié)合GP并降低其穩(wěn)定性,，從而阻斷病毒與內(nèi)體膜的融合，起到抗病毒的效果,。他們還解析了GP蛋白,、GP蛋白與托瑞米芬以及布洛芬（ibuprofen）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了托瑞米芬的可能作用機(jī)制,。（Toremifene interacts with and destabilizes the Ebola virus glycoprotein. Nature, 2016, 535, 169-172, DOI: 10.1038/nature18615）
藥物結(jié)構(gòu)及電子密度圖,。圖片來源：Nature
EBOV外膜有一個(gè)三聚糖蛋白（GP，被furin蛋白剪切成GP1和GP2兩個(gè)亞基）,，單獨(dú)負(fù)責(zé)附著宿主細(xì)胞,、內(nèi)核入口和膜的融合。因此,，GP是研發(fā)抗病毒藥物的首要靶點(diǎn),。研究人員利用重組EBOV外膜糖蛋白（GP），通過蛋白熱轉(zhuǎn)移方法,，測(cè)試了9種化合物是否與蛋白直接結(jié)合,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，托瑞米芬劑量為100 μM,，pH值為5.2時(shí),，能將EBOV GP融化溫度（Tm）顯著降低14 ℃。這和以前報(bào)道的抑制劑降低蛋白融化溫度會(huì)增加蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性的研究結(jié)果相反5,。相比之下,，布洛芬表現(xiàn)為僅有一個(gè)很臨界的效果（Tm降低值小于2 ℃），缺乏潛在的病毒抑制作用,。
GP融化溫度的改變,。圖片來源：Nature
研究者還首次報(bào)道了沒有配體的EBOV GP蛋白以及GP與托瑞米芬以及布洛芬（ibuprofen）復(fù)合物的高分辨晶體結(jié)構(gòu)。令人驚奇的是,，托瑞米芬和布洛芬都結(jié)合在亞基GP1和GP2之間的一個(gè)空穴處,，這個(gè)空穴位于一個(gè)巨大的隧道入口處，而這個(gè)大隧道可與其他類似的隧道連接,。藥物與GP1和GP2的相互作用都是以疏水作用為主,。在絲狀病毒中,，與結(jié)合這些藥物有關(guān)的氨基酸殘基都高度保守，馬爾堡病毒（Marburg virus,，MARV）除外,，這說明馬爾堡病毒很可能不會(huì)與這些藥物結(jié)合。
藥物-蛋白結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu),。圖片來源：Nature
這一工作闡明了藥物對(duì)病毒的抑制機(jī)制,，為研發(fā)更多抗EBOV藥物提供可行的方向。
參考文獻(xiàn)：
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http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18615.h1l
