AJP權(quán)威解讀：抗精神病藥對(duì)精神分裂癥病程的影響
接上文：
三,、抗精神病藥：“神經(jīng)毒性”還是“神經(jīng)保護(hù)”,？
1. 抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：影像學(xué)及尸檢研究證據(jù)
證據(jù)顯示，精神病超高危個(gè)體的腦體積已小于對(duì)照,，并在進(jìn)展為初發(fā)精神病的過(guò)程中進(jìn)一步下降,，這些變化均發(fā)生于用藥之前。同卵及異卵雙生子研究中,，未患病的兄弟姐妹灰質(zhì)體積同樣較少,，提示精神分裂癥的灰質(zhì)減少主要與遺傳易感性有關(guān)，環(huán)境因素也起到了一定作用,。
至于抗精神病藥是否在灰質(zhì)體積的變化中扮演著角色,，目前尚不十分明確。一項(xiàng)納入超過(guò)18,000名患者的meta分析顯示,，進(jìn)行腦掃描時(shí)的抗精神病藥劑量及病程與灰質(zhì)體積下降顯著相關(guān),，但抗精神病藥劑量較大同時(shí)也是疾病較重及難治的標(biāo)志，故上述結(jié)果難以解讀,。此外,，由于未服藥患者的相關(guān)腦區(qū)體積同樣減少，因此難以厘清疾病自身和藥物的作用,。尸檢研究也得到了類似的結(jié)論,。
一項(xiàng)為期5年的縱向研究顯示，左側(cè)額葉皮質(zhì)密度的下降與住院次數(shù)呈正相關(guān);其他證據(jù)顯示，復(fù)發(fā)時(shí)長(zhǎng)也與腦體積減少相關(guān),，但自然研究無(wú)法確定因果關(guān)系,。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究顯示，病情穩(wěn)定的初發(fā)精神病患者中,，停藥與未停藥患者的灰質(zhì)體積下降程度并無(wú)顯著差異,，且體積均顯著小于健康對(duì)照，進(jìn)一步提示腦體積減少反映的可能是疾病的自然進(jìn)程,，而非藥物作用,。
最后，精神分裂癥患者腦體積的變化是否與臨床惡化相關(guān),，目前同樣不明確,。總體而言,，灰質(zhì)體積與智商(IQ)顯著相關(guān),，但精神分裂癥患者腦區(qū)與認(rèn)知域相關(guān)性的模式可能異于常人。大部分研究中,，灰質(zhì)體積下降與認(rèn)知損害及功能缺損相關(guān);但在抗精神病藥治療后,，即便灰質(zhì)體積并無(wú)顯著變化，但患者的認(rèn)知功能普遍有所改善,。大部分研究顯示,，精神分裂癥患者的認(rèn)知損害發(fā)生于用藥前，之后即保持穩(wěn)定,，也有一部分病人可在病程后期出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降,。
另外，證據(jù)顯示氯氮平治療與灰質(zhì)體積下降相關(guān),，但卻可以同時(shí)帶來(lái)臨床改善,，提示腦體積變化與臨床病程的相關(guān)性較為復(fù)雜。
2. 抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：可能機(jī)制
人們對(duì)于精神分裂癥灰質(zhì)體積下降的分子學(xué)機(jī)制尚不十分了解,，這也阻礙了我們對(duì)于抗精神病藥與灰質(zhì)體積減少相關(guān)性的理解,。尸檢研究未顯示患者存在神經(jīng)退行性或神經(jīng)毒性的組織學(xué)改變，如神經(jīng)元損失,、泛素化,、軸突營(yíng)養(yǎng)不良、星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生或小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)等，而氧化應(yīng)激方面的證據(jù)則相對(duì)有力。精神分裂癥患者的腦體積減少似乎主要是神經(jīng)氈(neuropil)下降的結(jié)果,，涉及樹(shù)突分支的減少、棘突密度的下降及胞體的縮小,。
一項(xiàng)大型研究對(duì)第一代及第二代抗精神病藥的氧化應(yīng)激、興奮毒性及炎癥效應(yīng)進(jìn)行了比較,，第二代抗精神病藥總體表現(xiàn)更優(yōu),。事實(shí)上，第一代及第二代抗精神病藥的分類帶有一定的主觀色彩,，兩者無(wú)論是在相對(duì)療效還是與灰質(zhì)體積減少的相關(guān)性方面證據(jù)并不一致,，但第二代藥物的神經(jīng)系統(tǒng)副作用更輕。例如,，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)可能是神經(jīng)毒性的標(biāo)記物,，且與谷氨酸能及氧化應(yīng)激過(guò)度相關(guān)，這一現(xiàn)象在使用第一代抗精神病藥的患者中更為常見(jiàn),。
一項(xiàng)meta分析顯示,，第一代抗精神病藥劑量較高時(shí)，腦體積減少更顯著,，而第二代抗精神病藥則相反,。由于第二代抗精神病藥存在較高的異質(zhì)性，劑量可能也具有潛在效應(yīng),，故目前尚無(wú)法明確得出疾病/藥物相關(guān)腦體積減少的相對(duì)效應(yīng)及機(jī)制,。
3. 抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：來(lái)自動(dòng)物研究的證據(jù)
一些動(dòng)物研究顯示，抗精神病藥可能具有致神經(jīng)退行效應(yīng),。針對(duì)短尾猿及大鼠的研究顯示,，相比于對(duì)照，氟哌啶醇及奧氮平治療下的動(dòng)物均出現(xiàn)了顯著的腦體積減少,。由于物種差異及動(dòng)物缺乏精神分裂癥的病理生理學(xué)進(jìn)程,，上述結(jié)果能否外推至人類并不確定。一種可能性在于,，抗精神病藥對(duì)于正常大腦可能具有破壞作用,，但在存在精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)變化的情況下對(duì)大腦具有保護(hù)效應(yīng)。
總結(jié)
抗精神病藥與腦體積改變的相關(guān)性存在若干混雜因素,，如潛在疾病本身的影響,，以及高劑量用藥究竟是進(jìn)行性腦體積減少的原因還是結(jié)果。一些動(dòng)物研究雖得到了一些陽(yáng)性結(jié)果,，但仍需針對(duì)人類開(kāi)展更多對(duì)照研究,。部分研究中，相比于第一代抗精神病藥,，第二代藥物相關(guān)的腦體積減少相對(duì)較輕,，但總體臨床獲益的證據(jù)并不一致。
四,、抗精神病藥相關(guān)多巴胺超敏的探討
在氯丙嗪及相關(guān)吩噻嗪類藥物進(jìn)入臨床后不久,，就有人擔(dān)心抗精神病藥治療,，尤其是高劑量治療，會(huì)導(dǎo)致一些患者在停藥后更容易復(fù)發(fā),。的確有研究顯示,，相比于低劑量或未用藥患者，由高劑量抗精神病藥換為安慰劑后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,。然而,，其原因也可能是使用低劑量藥物或未用藥的患者病情較輕，而與藥物本身無(wú)關(guān),，目前也尚無(wú)此方面的隨機(jī)對(duì)照研究,。近年來(lái)的一項(xiàng)meta分析顯示，驟停與漸停第一代/第二代抗精神病藥在復(fù)發(fā)率方面并無(wú)顯著差異,，且藥物相比于安慰劑的收益在分別排除掉隨訪3,、6、9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的個(gè)體時(shí)保持相當(dāng),，提示停用抗精神病藥后的復(fù)發(fā)很可能并非醫(yī)源性,，因?yàn)樗幬锏拿舾谢?yīng)似乎應(yīng)該隨時(shí)間的推移而逐漸減弱。
1980年,，Chouinard及Jones提出了“超敏性精神病”(supersensitivity psychosis)的概念：患者對(duì)抗精神病藥逐漸產(chǎn)生耐受,，即所需要的劑量逐漸升高，并在停藥后面臨較高的快速?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。出于對(duì)D2受體超敏的擔(dān)心,，人們開(kāi)始探討間斷給藥的治療策略;例如，每周給藥至少4天的療效與每天給藥大致相當(dāng),，而更長(zhǎng)的給藥間期則可升高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，尚無(wú)研究顯示間斷給藥的療效優(yōu)于每天給藥。
除D2受體密度的升高外,，包括氯氮平在內(nèi)的抗精神病藥還可能導(dǎo)致皮質(zhì)D1受體的延遲性下調(diào),。針對(duì)猴子的研究顯示，以相當(dāng)于臨床治療劑量的氟哌啶醇治療1-4個(gè)月后可導(dǎo)致顯著的工作記憶受損,，而短期給予D1受體激動(dòng)劑則可改善這一狀況;研究者認(rèn)為,，慢性氟哌啶醇治療可導(dǎo)致D1受體脫敏。然而針對(duì)精神分裂癥人類患者,，臨床意義仍有待進(jìn)一步澄清：初發(fā)精神分裂癥患者并未出現(xiàn)類似的認(rèn)知受損軌跡,。
總結(jié)
盡管來(lái)自動(dòng)物模型的證據(jù)顯示，抗精神病藥可導(dǎo)致D2受體敏感化及D1受體脫敏,，但針對(duì)人類患者的臨床研究尚未明確顯示,，抗精神病藥可惡化精神分裂癥病程、升高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及導(dǎo)致認(rèn)知受損,。
結(jié)論
來(lái)自大量隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)強(qiáng)烈顯示,，對(duì)于精神病的初始治療及復(fù)發(fā)預(yù)防而言,，抗精神病藥可帶來(lái)顯著獲益。盡管自然研究顯示,，一小部分初發(fā)精神病患者可能無(wú)需藥物治療即可緩解,，或在停藥后的很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持病情穩(wěn)定，人們目前尚無(wú)臨床指標(biāo)或生物標(biāo)記物對(duì)這一群體進(jìn)行前瞻性的識(shí)別,。鑒于復(fù)發(fā)與推遲治療與不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)，不用藥或停藥可能存在風(fēng)險(xiǎn),。
針對(duì)抗精神病藥究竟具有神經(jīng)毒性還是神經(jīng)保護(hù)效應(yīng),，來(lái)自前臨床動(dòng)物研究的證據(jù)并不一致;基于現(xiàn)有影像學(xué)數(shù)據(jù)，腦體積減少究竟是抗精神病藥所致還是疾病所致,，也難以得到明確結(jié)論,。
總而言之，現(xiàn)有證據(jù)并不支持抗精神病藥長(zhǎng)期“弊大于利”的觀點(diǎn),?；颊呒捌浼胰藨?yīng)了解支持抗精神病藥療效的證據(jù)，以及不同藥物副作用的差異,。研究者則需進(jìn)一步開(kāi)展試驗(yàn),，對(duì)停藥與堅(jiān)持用藥的風(fēng)險(xiǎn)收益比進(jìn)行量化，并找到相關(guān)的生物標(biāo)記物,，以協(xié)助臨床決策及實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療,。
文獻(xiàn)索引;Goff DC, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 May 5:appiajp201716091016. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016. [Epub ahead of print]
