頭孢菌素類抗生素(cephalosporins ) 是活性母核7 氨基頭孢烯酸 (為B- 內(nèi)酰胺環(huán)) 經(jīng)加上各種側(cè)鏈結(jié)構(gòu)而制成的一系列半合成抗生素,。其母核結(jié)構(gòu)圖1所示，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素, 其上 R1 改變與抗菌活性有關(guān),，R2 改變與藥物動力學(xué)有關(guān),。
本類藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌,。對細(xì)菌的選擇作用強(qiáng),，而對機(jī)體幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣,、抗菌作用強(qiáng),、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn),，所以是一類高效,、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素,。
過敏反應(yīng)為頭孢菌素類藥物最主要的不良反應(yīng), 發(fā)生率約為 0 . 5 % ~ 10 % ,臨床主要表現(xiàn)為皮疹,、 藥物熱、 哮喘等,嚴(yán)重者可致過敏性休克,甚至死亡,。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道第三代頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢, 其過敏性休克的發(fā)生率居頭孢菌素之首,。頭孢哌酮、頭孢噻肟,、 頭孢曲松的皮疹發(fā)生率分別為 2.2 %, 1.8 %, 1.3%,。
黃凱文報(bào)道,在 1990- 2000年的 113例頭孢菌素類藥物致過敏性休克的病例中, 絕大多數(shù)為第三代頭孢菌素, 其中頭孢噻肟占 17.7 %、頭孢哌酮占13.3%,、頭孢曲松占 11.3%,。第三代頭孢菌素還可透過眼部房水,曾有應(yīng)用頭孢曲松致過敏性休克引起雙眼失明的報(bào)道。
Kuroka 報(bào)道頭孢克洛引起藥疹 1例,患者系感染后用頭孢克洛治療,出現(xiàn)紫色大片狀充血出血性斑丘疹,。由于頭孢菌素與青霉素致敏介質(zhì)十分相似, 可發(fā)生不完全交叉過敏反應(yīng),對青霉素過敏者約有 10 % ~ 30%對頭孢菌素過敏,。對頭孢菌素所致的過敏性休克, 可參照青霉素所致休克的方法處理。
過敏性休克機(jī)制
我國研究人員已從4 種頭孢菌素( 如頭孢噻肟,、頭孢哌酮,、頭孢曲松,、頭孢他啶) 中分離收集到能引發(fā)動物過敏反應(yīng)的基本無抗菌活性的高分子聚合物,。證明頭孢菌素引起過敏反應(yīng)的主要過敏原是其高分子雜質(zhì)。頭孢菌素高分子雜質(zhì)有外源性和內(nèi)源性兩種,，外源性一般來源于早期頭孢菌素的生產(chǎn),，隨生產(chǎn)工藝提高而減少;而內(nèi)源性雜質(zhì)是源于頭孢菌素自身聚合的產(chǎn)物,。
速發(fā)型過敏性休克反應(yīng)機(jī)制
以頭孢哌酮舒巴坦鈉為例
頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，抗菌作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,。頭孢哌酮和舒巴坦均可引起過敏反應(yīng),，且與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。頭孢哌酮舒巴坦鈉或其降解產(chǎn)物與組織蛋白結(jié)合后獲得免疫原性,，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體與靶細(xì)胞結(jié)合,，使機(jī)體呈致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸此類抗原可發(fā)生過敏性休克,。引起平滑肌收縮,，黏液分泌，毛細(xì)血管擴(kuò)張,，血管通透性增加,，血壓下降，組織損傷,，這些反應(yīng)產(chǎn)生的過敏性休克為速發(fā)型過敏反應(yīng),，嚴(yán)重的可致死亡。
遲發(fā)型過敏休克反應(yīng)機(jī)制
以頭孢呋辛為例
其遲發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制可能是由于頭孢呋辛自身聚合物,，也有認(rèn)為是頭孢呋辛體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為抗原或半抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體( 或致敏淋巴細(xì)胞) ,。當(dāng)這種藥物再次進(jìn)入人體時(shí)引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，即兩次以上用藥才會發(fā)生過敏,。攝入藥物的次數(shù)越多,，產(chǎn)生過敏的可能性越大。
溶血反應(yīng)機(jī)制
頭孢菌素類藥物引起溶血的機(jī)制主要分為自身抗體型,、藥物吸附型和免疫復(fù)合物型3 種,。例如頭孢曲松引起的溶血性貧血屬于免疫復(fù)合物型。其主要機(jī)制為：反復(fù)注射藥物刺激機(jī)體產(chǎn)生 DD Abs ( drug—dependentantibodies) 該抗體與頭孢曲松或其代謝產(chǎn)物形成免疫復(fù)合物,，并與紅細(xì)胞膜上的特異性靶蛋白結(jié)合,，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂,，引起溶血反應(yīng),。
DD Abs 與頭孢曲松結(jié)構(gòu)類似的藥物存在交叉反應(yīng)，也可能導(dǎo)致溶血,。另一方面頭孢菌素可作為半抗原先吸附于血小板膜表面,，構(gòu)成全抗原,然后刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，后者與靶細(xì)胞作用,， 引起血小板大量凝集與破壞,。有報(bào)道靜滴頭孢哌酮后，血象及骨髓片提示巨核細(xì)胞系統(tǒng)增生低下，停用頭孢哌酮后血小板升至正常,。
消化系統(tǒng)反應(yīng)
胃腸道反應(yīng)為第三代頭孢菌素類藥物常見的不良反應(yīng),發(fā)生率為 3.6 % ~10.8 %,主要表現(xiàn)為腹痛,、腹瀉、惡心和嘔吐,。頭孢哌酮,、頭孢他啶、頭孢噻肟引起腹瀉的發(fā)生率分別為 3.0 %,1.2 % , 1.3%,。本類藥物強(qiáng)力地抑制腸道菌群,可致菌群失調(diào),引起維生素 B族和K缺乏,。
也可引起二重感染, 如偽膜性腸炎、念珠菌感染等,。近年多有第三代頭孢菌素類藥物引起上消化道出血的報(bào)道,。尤以頭孢哌酮發(fā)生率居高。這可能與頭孢哌酮在膽汁中濃度較高, 抑制或破壞腸道內(nèi)合成維生素K的正常菌群而使凝血酶原復(fù)合物生成減少有關(guān),。
由此可見, 在應(yīng)用該類藥物時(shí), 應(yīng)密切觀察PT變化,注意消化道是否有出血傾向, 必要時(shí)給予維生素 K以減少繼發(fā)性出血的可能,。因此,有胃腸道疾病史者,特別是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者應(yīng)慎用,。
雙硫侖樣反應(yīng)
隨著人們生活水平的提高,，人們飲酒幾率的增多，臨床出現(xiàn)了很多例使用頭孢類藥物( 頭孢哌酮鈉,、頭孢曲松鈉,、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉,、頭孢噻肟鈉等) 后飲酒發(fā)生的過敏反應(yīng)—雙硫侖樣反應(yīng),。
酒精進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛,，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶氧化為乙酸和乙酰輔酶A,，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，乙酸進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排出體外,。
頭孢類抗生索,，是從頭孢菌素母核7 一氨基頭孢烷酸接上不同的側(cè)鏈而制成半合成抗生素。由于其分子結(jié)構(gòu)含硫甲基四氮唑基因,，可與輔酶A 競爭,，抑制肝臟的乙醛脫氫酶活性，阻斷了乙醛的繼續(xù)氧化而造成蓄積,，導(dǎo)致乙醛中毒,，致使小動脈、小靜脈,、毛細(xì)血管擴(kuò)張,，血管通透性加強(qiáng),，血漿外滲，并能反射性引起交感神經(jīng)興奮,，促使神經(jīng)末稍釋放大量的腎上腺素,、去甲腎上腺素,、多巴胺,、五羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起一系列的血管運(yùn)動性和神經(jīng)性表現(xiàn),，產(chǎn)生一系列中毒癥狀,，呈“醉酒狀”戒硫樣反應(yīng)。
如果患者平時(shí)不會飲酒或飲酒很少的人,，反應(yīng)會更加嚴(yán)重,，應(yīng)用靜脈用藥后，反應(yīng)比口服用藥更陜更嚴(yán)重,。
建議應(yīng)用此類頭孢菌素期間及停藥后 7 d內(nèi)應(yīng)禁酒, 同時(shí)避免服用含乙醇的飲料, 尤以頭孢哌酮,、頭孢曲松更為顯著。在應(yīng)用頭孢哌酮鈉時(shí),應(yīng)避免與任何含有乙醇成份的藥物配伍,。這一點(diǎn)在兒科用藥中尤應(yīng)引起警惕,因?yàn)橛變旱母挝⒘ｓw酶系發(fā)育尚未健全,對各種藥物的代謝能力低,更易發(fā)生藥物不良反應(yīng),。
神經(jīng)毒性機(jī)制
以頭孢吡肟為例
頭孢吡肟主要以原型經(jīng)腎臟排泄，平均血漿消除半衰期為( 2 ±0 .3 ) h ,， 7 0%- 8 0%由腎小管分泌,，1 0 %- 2 0 % 由腎小球?yàn)V過。頭孢吡肟總的平均清除率與平均肌酐清除率有重要的關(guān)系,，可隨腎功能的減退而延長,，腎小球?yàn)V過率降低程度及腎小管間質(zhì)損害呈正相關(guān)。對于腎功能正?；颊?，多劑量給藥后無藥物蓄積發(fā)生，少有不良反應(yīng)發(fā)生,。
老年人的藥物清除率因腎清除率明顯降低,，易在體內(nèi)蓄積，而腎功能不全者由于多種原因引起腎小球嚴(yán)重破壞,，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì),、酸堿平衡方面出現(xiàn)紊亂，發(fā)生藥物體內(nèi)蓄積,。
因此腎功能不全,、尿毒癥患者和老年患者可因藥物蓄積導(dǎo)致腦脊液中藥物濃度升高，一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸,，同時(shí)抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na + - K+— A T P 酶,，使靜息膜電位降低,，導(dǎo)致精神異常、驚厥,、昏迷等中樞毒性反應(yīng),。
頭孢吡肟中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為該藥易透過血腦屏障,，使腦脊液中藥物濃度增加,，可能通過拮抗正常神經(jīng)遞質(zhì)Y 一氨基丁酸與其受體結(jié)合導(dǎo)致腦病的發(fā)生。,。頭孢曲松 /舒巴坦鈉注射液曾有可致精神障礙的報(bào)告,。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育尚不完善, 在應(yīng)用時(shí)尤應(yīng)注意。
老年人及尿毒癥患者應(yīng)用此類藥物時(shí)可因腎功能衰竭而致藥物蓄積,、半衰期延長產(chǎn)生頭孢菌素腦病, 如應(yīng)用應(yīng)減量,。
出血機(jī)制
以頭孢哌酮為例
頭孢哌酮引起出血的機(jī)制：頭孢哌酮經(jīng)不同途徑給藥后，40%以上( 有報(bào)道達(dá)75%)以原形從膽道排入小腸大量殺滅腸道正常菌群( 腸道正常菌群可合成維生素K) ,，致維生素K合成減少,，致需維生素K參與的凝血酶原、因子Ⅶ,、Ⅸ,、X合成減少;且頭孢哌酮含巰甲基四唑基團(tuán)，與體內(nèi)維生素K作用使之消耗增加;頭孢哌酮還可直接干擾肝臟對維生素K的利用,。
由于其7 位 C 原子的取代基中存在COOH基團(tuán)的頭孢菌素有抑制血小板凝集的功能,從而使出血傾向加重,。凝血功能障礙的發(fā)生與藥物的用量大小、療程長短直接有關(guān),。頭孢哌酮引起出血的副作用隨劑量的增加而機(jī)率增大,。在長期應(yīng)用頭孢菌素類藥物時(shí),應(yīng)對患者定期檢查血象。
