近年來，大型制藥公司對(duì)藥物創(chuàng)新的投資很大,，但是每年能夠進(jìn)入到市場(chǎng)的新藥非常少,。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從最早的課題評(píng)估開始,，到進(jìn)入臨床一期的過程中,，創(chuàng)新藥的成功率很低，大概為17%,。而從臨床一期到上市階段,，創(chuàng)新藥的成功率會(huì)減少到7%以下。
雖然制藥行業(yè)中很多大型企業(yè)和一些新興生物制藥公司都非常重視優(yōu)秀人才,，在資金投入方面也可以保證,。但在如此條件下，創(chuàng)新效率依然低下,，亦達(dá)不到投資者的期望,。那么，就技術(shù)角度而言,，藥物研發(fā)領(lǐng)域有哪些方面尚未被引起重視呢?
2013年美國(guó)FDA的一項(xiàng)分析顯示,，2000-2012年，美國(guó)有151個(gè)新分子實(shí)體藥物在第一輪申請(qǐng)失敗,，其在安全性,、有效性、說明書,、化學(xué)生產(chǎn)控制方面存在問題,。其中，89個(gè)(58.9%)新藥存在有效性問題,，80個(gè)(52.9%)新藥存在安全性問題,，41個(gè)(27.1%)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問題;另外19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問題;6個(gè)新藥存在說明書問題。
7月5日在南京舉行的科睿唯安第五屆中國(guó)制藥行業(yè)大會(huì)上,，康龍化成(北京)新藥技術(shù)股份有限公司首席科學(xué)家陽華博士從技術(shù)的角度歸納了臨床一期到三期導(dǎo)致新藥研發(fā)停止的原因,，主要是以下三種：一、藥效的缺乏,。藥效缺乏的影響程度會(huì)隨著臨床階段的推進(jìn)而增加;二,、不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)在肝毒性和過敏反應(yīng);三,、藥代動(dòng)力學(xué),。許多創(chuàng)新藥物即使上市后也仍然存在退市風(fēng)險(xiǎn)，其最主要的原因是患者在使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng),。
從臨床失敗的報(bào)道可以看到,，一些藥物雖然安全并具有良好的耐受性，但其藥效甚微,。陽華博士認(rèn)為,，這可能與藥物靶點(diǎn)本身的成藥性，以及藥物的安全窗口較小有關(guān),。在這種情況下,，臨床設(shè)計(jì)劑量很難提高。毒性,、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)三者是緊密相關(guān)的,，藥物研究人員應(yīng)該具有更為全面的藥物研發(fā)意識(shí)。
原研藥及代謝物在血漿中的暴露量是藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)注點(diǎn)之一,。陽華博士提出,，藥物研究人員可以思考一下，有多少時(shí)間和精力用于關(guān)注原研藥或者代謝物在組織器臟上的暴露量?我們經(jīng)常關(guān)注非靶點(diǎn)的選擇性,，但是對(duì)器臟的選擇性有沒有真正關(guān)注過?
在藥物研發(fā)后期,，研發(fā)人員會(huì)關(guān)注化合物以及代謝物的組織和器臟選擇性,，但是這些一般不是研發(fā)前期所關(guān)注的問題。但是,，組織和器臟的選擇性經(jīng)常是藥物毒性判斷最重要的組成部分,。若忽視了這一點(diǎn)，哪怕藥物靶點(diǎn)選擇性再好,，亞型的選擇性再好,，可能還是避免不了毒副作用。
在代謝物的分析中,，不僅包括普通的代謝物,，也可能包括很重要的活性代謝物，這部分也經(jīng)常在新藥研發(fā)早期被忽略,。但恰恰是這些看似量很小,、很不入眼的活性代謝物，往往在后期臨床中可能會(huì)引發(fā)特異性不良反應(yīng),。
如何更好地掌握化合物,、代謝物在組織、臟器或動(dòng)物整體分布的情況呢? QWBA(定量全身放射自顯影術(shù)),，MARG(微量放射自顯影術(shù))等影像顯示技術(shù),，可以幫助判斷藥物在體內(nèi)的分布情況，包括亞組織甚至在細(xì)胞水平上的化合物及代謝物的分布情況,，更好的判斷藥物或代謝物是否具有期待的活性及毒副作用,。但QWBA、MARG定量分析技術(shù)不能告訴靶點(diǎn)與毒副作用的關(guān)聯(lián)性,。目前一些新技術(shù),，已經(jīng)能夠判斷藥物和代謝物作用在哪些靶點(diǎn)，以及這樣的作用可能會(huì)導(dǎo)致的毒副作用,。
在新藥研發(fā)中,，研發(fā)者最關(guān)注藥效和安全性，而這兩者與候選藥物及其代謝物密切相關(guān),。為提高創(chuàng)新藥研發(fā)效率,，在臨床前研發(fā)的早期，除了關(guān)注原藥和代謝物的靶點(diǎn)選擇性外,，還應(yīng)更多的關(guān)注它們對(duì)組織的選擇性,、器臟的選擇性，并將毒副作用檢測(cè)試驗(yàn),，前移到研發(fā)的早期,。這對(duì)降低毒副作用非常有意義，以減少藥物開發(fā)后期失敗的可能性。
