近年來,，大型制藥公司對藥物創(chuàng)新的投資很大，但是每年能夠進(jìn)入到市場的新藥非常少,。據(jù)統(tǒng)計,，從最早的課題評估開始，到進(jìn)入臨床一期的過程中，創(chuàng)新藥的成功率很低,，大概為17%,。而從臨床一期到上市階段，創(chuàng)新藥的成功率會減少到7%以下,。
雖然制藥行業(yè)中很多大型企業(yè)和一些新興生物制藥公司都非常重視優(yōu)秀人才,，在資金投入方面也可以保證。但在如此條件下,，創(chuàng)新效率依然低下,，亦達(dá)不到投資者的期望。那么,，就技術(shù)角度而言,，藥物研發(fā)領(lǐng)域有哪些方面尚未被引起重視呢?
2013年美國FDA的一項分析顯示，2000-2012年,，美國有151個新分子實體藥物在第一輪申請失敗,，其在安全性、有效性,、說明書,、化學(xué)生產(chǎn)控制方面存在問題。其中,，89個(58.9%)新藥存在有效性問題,，80個(52.9%)新藥存在安全性問題，41個(27.1%)新藥同時存在有效性和安全性問題;另外19個新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問題;6個新藥存在說明書問題,。
7月5日在南京舉行的科睿唯安第五屆中國制藥行業(yè)大會上,，康龍化成(北京)新藥技術(shù)股份有限公司首席科學(xué)家陽華博士從技術(shù)的角度歸納了臨床一期到三期導(dǎo)致新藥研發(fā)停止的原因，主要是以下三種：一,、藥效的缺乏,。藥效缺乏的影響程度會隨著臨床階段的推進(jìn)而增加;二、不良反應(yīng),。主要表現(xiàn)在肝毒性和過敏反應(yīng);三,、藥代動力學(xué)。許多創(chuàng)新藥物即使上市后也仍然存在退市風(fēng)險,，其最主要的原因是患者在使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng),。
從臨床失敗的報道可以看到，一些藥物雖然安全并具有良好的耐受性,，但其藥效甚微,。陽華博士認(rèn)為，這可能與藥物靶點本身的成藥性,，以及藥物的安全窗口較小有關(guān),。在這種情況下，臨床設(shè)計劑量很難提高。毒性,、藥效和藥代動力學(xué)三者是緊密相關(guān)的,，藥物研究人員應(yīng)該具有更為全面的藥物研發(fā)意識。
原研藥及代謝物在血漿中的暴露量是藥代動力學(xué)的關(guān)注點之一,。陽華博士提出,，藥物研究人員可以思考一下，有多少時間和精力用于關(guān)注原研藥或者代謝物在組織器臟上的暴露量?我們經(jīng)常關(guān)注非靶點的選擇性,，但是對器臟的選擇性有沒有真正關(guān)注過?
在藥物研發(fā)后期,，研發(fā)人員會關(guān)注化合物以及代謝物的組織和器臟選擇性，但是這些一般不是研發(fā)前期所關(guān)注的問題,。但是,，組織和器臟的選擇性經(jīng)常是藥物毒性判斷最重要的組成部分。若忽視了這一點,，哪怕藥物靶點選擇性再好,，亞型的選擇性再好，可能還是避免不了毒副作用,。
在代謝物的分析中,，不僅包括普通的代謝物，也可能包括很重要的活性代謝物,，這部分也經(jīng)常在新藥研發(fā)早期被忽略,。但恰恰是這些看似量很小,、很不入眼的活性代謝物,，往往在后期臨床中可能會引發(fā)特異性不良反應(yīng)。
如何更好地掌握化合物,、代謝物在組織,、臟器或動物整體分布的情況呢? QWBA(定量全身放射自顯影術(shù))，MARG(微量放射自顯影術(shù))等影像顯示技術(shù),，可以幫助判斷藥物在體內(nèi)的分布情況,，包括亞組織甚至在細(xì)胞水平上的化合物及代謝物的分布情況，更好的判斷藥物或代謝物是否具有期待的活性及毒副作用,。但QWBA,、MARG定量分析技術(shù)不能告訴靶點與毒副作用的關(guān)聯(lián)性。目前一些新技術(shù),，已經(jīng)能夠判斷藥物和代謝物作用在哪些靶點,，以及這樣的作用可能會導(dǎo)致的毒副作用。
在新藥研發(fā)中,，研發(fā)者最關(guān)注藥效和安全性,，而這兩者與候選藥物及其代謝物密切相關(guān)。為提高創(chuàng)新藥研發(fā)效率，在臨床前研發(fā)的早期,，除了關(guān)注原藥和代謝物的靶點選擇性外,，還應(yīng)更多的關(guān)注它們對組織的選擇性、器臟的選擇性,，并將毒副作用檢測試驗,，前移到研發(fā)的早期。這對降低毒副作用非常有意義,，以減少藥物開發(fā)后期失敗的可能性,。
