本報(bào)記者 房琳琳 綜合外電
今日視點(diǎn)
細(xì)菌和真菌這類微生物,，可以通過基因突變來抵擋抗菌素或抗真菌劑等藥物的“攻擊”，這些永久的突變一度被認(rèn)為是耐藥菌株發(fā)展進(jìn)化的唯一途徑?，F(xiàn)在,，一項(xiàng)新的研究成果認(rèn)為，微生物可以通過對藥物靶點(diǎn)進(jìn)行“暫時(shí)靜默”來獲得抗藥功能給其帶來的好處,，這種行為被稱為“表現(xiàn)突變”,。這一成果刊登在7月27日的《自然》雜志上。
據(jù)物理學(xué)家組織網(wǎng)7月27日報(bào)道,，雖然科學(xué)家在一種“卷枝毛霉菌”中發(fā)現(xiàn)了這種新機(jī)制,，但其他霉菌以及細(xì)菌、病毒和其他微生物都可能使用這種機(jī)制來抵抗多種藥物的治療,。
杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)部主任約瑟夫·海曼博士說：“這種機(jī)制賦予微生物更大的靈活性,。經(jīng)典的孟德爾遺傳定律下的突變像一個(gè)傳統(tǒng)的婚姻，具有長期約束力,。這些‘表現(xiàn)突變’是可逆的,，更像是未婚同居那樣，如果條件發(fā)生變化,，它更容易回到原來的路上,。”
事實(shí)上，“表現(xiàn)突變”是如此的短暫,，以至于研究者幾乎忽略了它們的存在,。研究生塞西莉亞·沃爾來自海特曼和瑪利亞·卡迪納斯實(shí)驗(yàn)室，她一直在尋找一種突變,，這種突變使被人類感染的卷枝毛霉菌病原體能對抗菌藥FK506（被稱為“他克莫司”）產(chǎn)生抗藥性,。這種病原體導(dǎo)致少量但致命的真菌性毛霉菌病，這種新型傳染性疾病主要攻擊免疫系統(tǒng)虛弱的人,。
按照典型的藥物耐藥性實(shí)驗(yàn)程序,，沃爾首先在含有抗真菌藥物的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)病原體。她發(fā)現(xiàn),，經(jīng)過藥物治療后,，生存下來的少量病原體看上去有點(diǎn)奇怪，它們越變越小直至逐漸停止繁殖,。沃爾分離這些病原體菌株,，并對以抗菌藥FK506為突變目標(biāo)的KBP12基因進(jìn)行測序,，以期尋找可能被賦予抗藥性的基因突變現(xiàn)象。然而,，她在大約三分之一的分離菌株中沒有發(fā)現(xiàn)任何突變,，更重要的是，沃爾發(fā)現(xiàn)拿走藥物后,，很多突變物種逐漸“消失”,，看起來不像是突變了的物種，而更像病原體原菌,。
“這是一個(gè)在實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)后直接放棄探索的典型情況,。”實(shí)驗(yàn)室博士后、論文第一作者西爾維婭·卡洛說,，“你在一個(gè)基因中尋找基因突變,，當(dāng)你沒有發(fā)現(xiàn)你要找的結(jié)果，你會決定不再管它,，轉(zhuǎn)而關(guān)注其他方面,。但是，我們想要知道究竟發(fā)生了什么,。”
研究人員開始懷疑,，是否存在一種被稱為“RNA介入”的現(xiàn)象，亦或是RNAi（RNA干擾）的存在,，導(dǎo)致了耐藥性的不穩(wěn)定,。RNAi能使用“RNA位元”讓特定的基因靜默。
所以卡洛在耐藥性分離菌株中尋找小分子RNA的存在,。她在含有FKBP12基因的突變菌株中沒有找到小分子RNA,，卻在那些缺乏基因突變的菌株中發(fā)現(xiàn)了小分子RNA的蹤影。重要的是,，卡洛發(fā)現(xiàn),，這些小分子RNA只靜默了FKBP12基因，基因組中的其他基因位點(diǎn)并沒有被靜默,。
結(jié)果表明,，卷枝毛霉菌可以用兩種不同的方法產(chǎn)生耐藥性，一種是穩(wěn)定地通過永久突變達(dá)到目的,，另一種是暫時(shí)地通過可逆突變達(dá)到目的。
研究人員認(rèn)為,，這些“表現(xiàn)突變”可以在各種各樣的情況下出現(xiàn),，以使微生物適應(yīng)不利的環(huán)境，然后當(dāng)條件改善時(shí)再重新適應(yīng),。雖然他們只在兩個(gè)卷枝毛霉菌菌種中發(fā)現(xiàn)了這種“表現(xiàn)突變”,，但另一些對探索黑曲霉和脈孢酶等微生物的類似不穩(wěn)定行為感興趣的研究人員,，已經(jīng)迎頭趕上。
海特曼說：“如同‘內(nèi)含子’或‘微小RNA’等分子現(xiàn)象一樣,，在被發(fā)現(xiàn)時(shí),，都只是一個(gè)例子。我們想這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能非?？炀蜁蛔C明是廣泛存在的了,。”
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| 左圖顯示了從藥物敏感酵母菌落中新發(fā)現(xiàn)的藥物耐藥性,。 |
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細(xì)菌和真菌這類微生物,，可以通過基因突變來抵擋抗菌素或抗真菌劑等藥物的“攻擊”，這些永久的突變一度被認(rèn)為是耐藥菌株發(fā)展進(jìn)化的唯一途徑?，F(xiàn)在,，一項(xiàng)新的研究成果認(rèn)為，微生物可以通過對藥物靶點(diǎn)進(jìn)行“暫時(shí)靜默”來獲得抗藥功能給其帶來的好處,，這種行為被稱為“表現(xiàn)突變”,。這一成果刊登在7月27日的《自然》雜志上。
據(jù)物理學(xué)家組織網(wǎng)7月27日報(bào)道,，雖然科學(xué)家在一種“卷枝毛霉菌”中發(fā)現(xiàn)了這種新機(jī)制,，但其他霉菌以及細(xì)菌、病毒和其他微生物都可能使用這種機(jī)制來抵抗多種藥物的治療,。
杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)部主任約瑟夫·海曼博士說：“這種機(jī)制賦予微生物更大的靈活性,。經(jīng)典的孟德爾遺傳定律下的突變像一個(gè)傳統(tǒng)的婚姻，具有長期約束力,。這些‘表現(xiàn)突變’是可逆的,，更像是未婚同居那樣，如果條件發(fā)生變化,，它更容易回到原來的路上,。”
事實(shí)上，“表現(xiàn)突變”是如此的短暫,，以至于研究者幾乎忽略了它們的存在,。研究生塞西莉亞·沃爾來自海特曼和瑪利亞·卡迪納斯實(shí)驗(yàn)室，她一直在尋找一種突變,，這種突變使被人類感染的卷枝毛霉菌病原體能對抗菌藥FK506（被稱為“他克莫司”）產(chǎn)生抗藥性,。這種病原體導(dǎo)致少量但致命的真菌性毛霉菌病，這種新型傳染性疾病主要攻擊免疫系統(tǒng)虛弱的人,。
按照典型的藥物耐藥性實(shí)驗(yàn)程序,，沃爾首先在含有抗真菌藥物的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)病原體。她發(fā)現(xiàn),，經(jīng)過藥物治療后,，生存下來的少量病原體看上去有點(diǎn)奇怪，它們越變越小直至逐漸停止繁殖,。沃爾分離這些病原體菌株,，并對以抗菌藥FK506為突變目標(biāo)的KBP12基因進(jìn)行測序,，以期尋找可能被賦予抗藥性的基因突變現(xiàn)象。然而,，她在大約三分之一的分離菌株中沒有發(fā)現(xiàn)任何突變,，更重要的是，沃爾發(fā)現(xiàn)拿走藥物后,，很多突變物種逐漸“消失”,，看起來不像是突變了的物種，而更像病原體原菌,。
“這是一個(gè)在實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)后直接放棄探索的典型情況,。”實(shí)驗(yàn)室博士后、論文第一作者西爾維婭·卡洛說,，“你在一個(gè)基因中尋找基因突變,，當(dāng)你沒有發(fā)現(xiàn)你要找的結(jié)果，你會決定不再管它,，轉(zhuǎn)而關(guān)注其他方面,。但是，我們想要知道究竟發(fā)生了什么,。”
研究人員開始懷疑,，是否存在一種被稱為“RNA介入”的現(xiàn)象，亦或是RNAi（RNA干擾）的存在,，導(dǎo)致了耐藥性的不穩(wěn)定,。RNAi能使用“RNA位元”讓特定的基因靜默。
所以卡洛在耐藥性分離菌株中尋找小分子RNA的存在,。她在含有FKBP12基因的突變菌株中沒有找到小分子RNA,，卻在那些缺乏基因突變的菌株中發(fā)現(xiàn)了小分子RNA的蹤影。重要的是,，卡洛發(fā)現(xiàn),，這些小分子RNA只靜默了FKBP12基因，基因組中的其他基因位點(diǎn)并沒有被靜默,。
結(jié)果表明,，卷枝毛霉菌可以用兩種不同的方法產(chǎn)生耐藥性，一種是穩(wěn)定地通過永久突變達(dá)到目的,，另一種是暫時(shí)地通過可逆突變達(dá)到目的。
研究人員認(rèn)為,，這些“表現(xiàn)突變”可以在各種各樣的情況下出現(xiàn),，以使微生物適應(yīng)不利的環(huán)境，然后當(dāng)條件改善時(shí)再重新適應(yīng),。雖然他們只在兩個(gè)卷枝毛霉菌菌種中發(fā)現(xiàn)了這種“表現(xiàn)突變”,，但另一些對探索黑曲霉和脈孢酶等微生物的類似不穩(wěn)定行為感興趣的研究人員,，已經(jīng)迎頭趕上。
海特曼說：“如同‘內(nèi)含子’或‘微小RNA’等分子現(xiàn)象一樣,，在被發(fā)現(xiàn)時(shí),，都只是一個(gè)例子。我們想這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能非?？炀蜁蛔C明是廣泛存在的了,。”
