2015年7月以來,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查，已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)顯示,，CFDA共撤回727個產(chǎn)品,，不予批準數(shù)量為34個，剩余668個或超過八成可能被撤回,。業(yè)內(nèi)人士對此次核查表示,，這是醫(yī)藥行業(yè)最黑暗的季節(jié)，也是中國藥物研發(fā)質(zhì)量提升的希望之春,。不過,，近期召開的核查座談會有關核查的表述與之前有了細微變化，嚴懲故意造假,，允許規(guī)范補正,。同時，近日國務院正式批復同意建立藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會議制度,，這為藥品審查制度改革提供了強力支持,。 　　 “此次藥品注冊核查出臺的新標準本來就很細,。而核查培訓時的要求就更細，要求務必審出問題,。查不出問題是失職,，若查出問題不報就是瀆職。”按理說,，在藥品注冊申請生產(chǎn)批件之前,，所有項目的真實性之前已經(jīng)通過了省局的審核。顯然,，從這次核查也可以看出,，CFDA并沒有認可地方省局的審核，而是認為其沒有盡到責任,，并要求重新再查,。 　　 “總的來說，CFDA（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）每次行動的針對性極強,，而這些動作之間又有很強的關聯(lián)性,，用‘手術刀’非常精準的切掉‘壞死組織’。”12月25日,，針對自今年7月以來的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查事件,，業(yè)內(nèi)資深人士徐新宇對21世紀經(jīng)濟報道記者打一個形象的比喻。 　　徐新宇直言,，“改革是痛苦的,，改革意味著我們要放下原有的觀念，要放下我們已經(jīng)享受了很久的商業(yè)模式和利益基本點,，重新踏上一條荊棘的道路,，去探索、去開拓新的經(jīng)濟發(fā)展的‘高速公路’,。所謂長痛不如短痛,，面對經(jīng)濟下行的壓力，如果一點一點的改,，中國的醫(yī)藥工業(yè)可能就會死在半路上,。” 　　 “這是醫(yī)藥行業(yè)最黑暗的季節(jié)，也是中國藥物研發(fā)質(zhì)量提升的希望之春,。”另有業(yè)內(nèi)人士感嘆道,。 　　2015年12月14日，CFDA再次發(fā)布關于82家企業(yè)撤回131個藥品注冊申請的公告,。至此,，據(jù)不完全統(tǒng)計，CFDA共撤回727個產(chǎn)品,，不予批準數(shù)量為34個,，剩余品種數(shù)量為668個。 　　上述業(yè)內(nèi)人士分析道,，如果追究臨床研究機構(gòu)的“連坐”責任,，業(yè)內(nèi)規(guī)模居前的CRO（合同研究組織）公司均有產(chǎn)品列入“不予批準”名單，余下668個臨床試驗全部撤回也并非不可能,。 　　對此,，廣東一家上市藥企負責人對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，“現(xiàn)在,，第三批核查的結(jié)果尚沒有公布出來,。據(jù)我們了解，至少已有近八成的申報已經(jīng)撤回,。這次核查的反響太激烈,，大家的損失太大。目前,，行業(yè)寄予希望的是,，‘冬天來了，春天還會遠嗎,？’”,。 　　該負責人稱，“作為老百姓,，這個冬天過去后,，還得過日子。臨床研究還要繼續(xù)做下去,，我們還是希望這個行業(yè)能夠好起來,。” 　　 “我們希望中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過此輪風暴之后，能夠借此真正建立起對藥品臨床試驗質(zhì)量的管理流程,，真正形成各方流暢規(guī)范的合作機制,，各個利益相關方均能夠真正履行各自的職責。”該負責人如是說,。 　　藥物臨床試驗數(shù)據(jù) 核查動“大手術” 　　據(jù)徐新宇透露,，可以說，從7月22日CFDA開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查到現(xiàn)在,，又已經(jīng)進入到了一個新的階段,。而這一輪的起點源于12月4日“全國藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作座談會”，隨即各省局先后緊急召集各所轄藥物臨床試驗機構(gòu)主任開會,，除了傳達“會議”精神外,，還要求各藥物臨床試驗機構(gòu)開展新一輪的自查工作。 　　近日,，北京,、上海,、江蘇等省和地方藥監(jiān)部門先后召開核查會議，要求“繼續(xù)做好藥物臨床試驗自查核查工作”,，截止時間設在12月末,。 　　 “然而，這輪自查不單單是1622個品種之內(nèi)的,，對其他已經(jīng)完成試驗,，并且提交申報，但沒有獲批生產(chǎn)的所有品種全部自查,，甚至很多機構(gòu)對在研項目也要求自查,。” 徐新宇稱。 　　前述廣東上市藥企負責人坦言,，“此次藥品注冊核查出臺的新標準本來就很細,。而核查培訓時的要求就更細，要求務必審出問題,。查不出問題是失職,，若查出問題不報就是瀆職。” 　　該負責人稱,，按理說,，在藥品注冊申請生產(chǎn)批件之前，所有項目的真實性之前已經(jīng)通過了省局的審核,。顯然,，從這次核查也可以看出，CFDA并沒有認可地方省局的審核,，而是認為其沒有盡到責任,，并要求重新再查。 　　實際上,，現(xiàn)在在審的一些項目有些甚至是七八年以前的項目了,，而現(xiàn)在下發(fā)生產(chǎn)批件的項目也是兩三年以前的項目。如果用現(xiàn)在嚴格的標準去回溯之前的項目,，很多項目都是不達標的,。 　　 “不可否認，在此之前藥物臨床試驗方面是存在質(zhì)量意識,、規(guī)范意識不夠的現(xiàn)象,。以抽血登記表為例，部分受試者可能存在原始資料不全的情況,。在此次核查中,，一旦有這種情況發(fā)生，項目就會被認為是不可回溯，其數(shù)據(jù)真實性就會受到懷疑,。”該負責人稱,。“據(jù)我們了解的一個細節(jié)，在此次核查當中,，CFDA甚至還聘請了電腦高手參與進來,，把一些申報機構(gòu)硬盤里刪除的資料全部恢復過來。” 　　對此,，浙江一家上市藥企負責人也稱，這次CFDA查得很嚴,，看的是過程細節(jié)中有沒有偏差,，任何臨床試驗有一點規(guī)范性的問題都會被查。 　　前述廣東上市藥企負責人表示,，目前的情況是,，除了申報主體以外，臨床試驗機構(gòu)也著急了,，紛紛勸藥廠撤回申請,。當然，CRO也有勸退藥廠,，但前者的威力更大,。因為有些臨床試驗機構(gòu)甚至放言，如果不撤回的話,，以后將不進行藥品采購,。 　　此外，按照最新文件精神,，如今藥企申請生產(chǎn)批件要求地方局局長簽字和分管副局長簽字之后才能上報,，審完之后再排隊報產(chǎn)。“此舉也有讓地方局為藥品注冊申請背書之意,。”該負責人認為,。“這樣一來，未免就有矯枉過正的意味,。” 　　上述浙江上市藥企業(yè)負責人也稱,，“整體來講，此次核查暴露出來的問題也充分說明國內(nèi)藥企研發(fā)投入意識不足,，中國研發(fā)投入只有全球研發(fā)投入的5%左右,，僅輝瑞一家企業(yè)的研發(fā)投入就相當于國內(nèi)全國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入還多。對CRO來說,，以后肯定會更加注重臨床試驗的品質(zhì),。”該負責人表示。“不過，核查事件還遠沒有到結(jié)束的時候,，我們估計最快也要到2016年6月份左右第一批核查才會有結(jié)論,。” 　　其認為，國家總體思路是通過這次整頓整體與國際進一步接軌,，本次整改有望徹底改變國內(nèi)藥品研發(fā)領域的一些“潛規(guī)則”,。“雖然可能會傷及無辜，會對整個行業(yè)有一個大的變動,，但長期來看對行業(yè)的發(fā)展是有利的,。”該負責人稱。 　　此外,，臨床試驗打價格戰(zhàn)的局面也有望得到扭轉(zhuǎn),。“如今，質(zhì)量要求擺在這兒,，不是你出低價就會給你做的,。還是要看臨床試驗的水平。”該負責人直言,。 　　臨床數(shù)據(jù)核查 “一把尺子量到底” 　　21世紀經(jīng)濟報道記者了解到,，12月17日，CFDA在官方網(wǎng)站上發(fā)布關于進一步加強藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的通知,。根據(jù)上述通知要求,，自查情況于2016年1月10日前完成。 　　之后于12月23日,，CFDA局長畢井泉主持召開了藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作座談會,。北京、上海,、廣州,、成都、武漢等地10家三甲醫(yī)院負責人,、10家大型醫(yī)藥企業(yè)負責人和協(xié)會代表參加了會議,，主要圍繞藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題及下一步核查工作提出建議和意見。 　　對此,，一位知悉上述會議內(nèi)容的上市藥企負責人稱,，會議也再次強調(diào)，“臨床數(shù)據(jù)核查工作,，要一把尺子量到底,，決不能前緊后松，決不能讓‘老實人’吃虧,。” 　　畢井泉表示,，對核查中出現(xiàn)的問題,，一要嚴懲故意造假，允許規(guī)范補正,。要嚴格區(qū)分數(shù)據(jù)不真實和不規(guī)范,、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)造假的,，不得混同不規(guī)范問題,，大事化小、重事輕處,；對不規(guī)范問題,，要防止錯判為數(shù)據(jù)造假。對不規(guī)范,、不完整的問題,，允許企業(yè)重新自查，補充完善后重報,。二是不追求撤回數(shù)量，只看數(shù)據(jù)真假完整規(guī)范,。 　　對此,，前述廣東上市藥企負責人對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，“從此次總局會議傳達的精神來看,，關于核查工作的表述較之前已經(jīng)有了細微的變化,。之前，大家的感覺是要推倒重來,，如果不撤回的話,，企業(yè)恐怕就沒有活路了。現(xiàn)在看來,，一些受到驚嚇而撤回,，但臨床試驗數(shù)據(jù)不存在真實性問題的項目有了一定的緩沖余地。” 　　該負責人進一步解釋道,，“我們認為,，這次會議傳遞出了三層意圖。其一是臨床數(shù)據(jù)有假的話,，肯定是行不通了,，必需撤回；其二是現(xiàn)有藥品申請注冊尚沒有撤回的,，自己要仔細斟酌,。如果發(fā)現(xiàn)有問題后再撤回的話，就要承擔責任,。但是,，如果企業(yè)覺得問題不大的,，也不再強行要求撤回。其三是,，對于‘誤傷’的企業(yè)也給了一條出路,。即企業(yè)可以再次申請臨床試驗；對不完整的項目也可以重新申請自查,，補充資料或規(guī)范,、完整之后再重新申報生產(chǎn)批件。” 　　該負責人稱,，一開始大家并不十分清楚所謂不讓“老實人”吃虧究竟有何指,，據(jù)從權(quán)威部門了解到的信息來看，就是對現(xiàn)已經(jīng)撤回但項目真實性不存在問題的申請可以進行完善后再申報,。某種程度來講,，這也算是對被誤傷企業(yè)的一個安慰。 　　21世紀經(jīng)濟報道記者注意到,，縱觀CFDA對臨床試驗自查核查開展至今的焦點變化,，大致可分為從注重“科學、完整和真實”,，到注重“完整和真實”,，以及集中關注“真實性”三個階段。 　　代理思維模式致 　　申辦者職責缺失 　　作為業(yè)內(nèi)資深人士,，徐新宇對21世紀經(jīng)濟報道記者分析指出,，在現(xiàn)有的商業(yè)模式下，由于代理式的思維模式與GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）原則有沖突,，導致了藥物臨床試驗申辦者存在職責缺失,。 　　對此，徐新宇直言,，此次CFDA對1622個藥物臨床試驗品種進行核查,，其大背景就在于，除了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的壓力倒逼以外,，一個重要的目的就是要打破行業(yè)“潛規(guī)則”,，重塑生物等效性試驗的規(guī)則。 　　 “對比發(fā)現(xiàn),，美國生物等效性試驗的成功率大約是40%-50%之間,。然而，中國的生物等效性試驗鮮有能看到失敗的,，這也顯示既往的生物等效性試驗存在著很多問題和‘潛規(guī)則’,。” 徐新宇稱。 　　徐新宇透露,，除了醫(yī)藥銷售領域存在業(yè)內(nèi)熟知的“大包”和“小包”這一商業(yè)模式以外,，藥物臨床試驗服務采購同樣是如此,。 　　而藥物臨床試驗服務采購的“大包”和“小包”道理是一樣的，即藥物臨床試驗也包含著很多的環(huán)節(jié),，例如：方案撰寫,、篩選中心、經(jīng)費管理,、項目管理,、監(jiān)查質(zhì)控、數(shù)據(jù)管理,、統(tǒng)計分析等等,，“大包”就是指這些所有的環(huán)節(jié)全部交由一個CRO公司負責，而“小包”就是負責其中一個或幾個環(huán)節(jié),。 　　 “不過,，由于制藥企業(yè)存在對GCP的認識不足、代理思維的嫁接以及采購方與服務商的不平衡雇傭關系等誤區(qū),，導致了申辦者將自己的職責通過‘大包’這種代理性思維傳遞給CRO公司,，并由CRO公司履行這些職責，徹底扭曲了GCP的原則,，直到此次‘自查事件’敲醒了警鐘,。” 徐新宇直言。 　　徐新宇表示,，目前，國內(nèi)很多制藥企業(yè)在藥物臨床試驗上的人力資源相對不足,，特別是在管理層以上缺乏對GCP的學習和認識,，也導致了制藥企業(yè)不清楚申辦者到底有哪些職責，到底如何擔負職責,。 　　從代理思維嫁接來看,，制藥企業(yè)在這種模式下，只關注銷量結(jié)果,，過程和職責基本忽略掉,，而這種代理性思維平行移到藥物臨床試驗采購服務上，也就出現(xiàn)了簡單的將結(jié)果（拿到生產(chǎn)批件）作為終極考核指標,。這時CRO也就變成了一個注冊代理商,，而這種思維方式與GCP的思維方式是完全兩樣的，GCP更加注重過程中的行為,，使過程中的行為更加規(guī)范,，避免對試驗結(jié)果造成影響。 　　此外,，采購方與服務商的不平衡雇傭關系也導致服務商拉低了自己的商業(yè)地位,，對于制藥企業(yè)的代理式思維不敢說“不”,，反而將這種代理形式作為一種競標取勝的籌碼。 　　另據(jù)CFDA數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明,，這次自查核查中BE合同額在30萬元以下的占74%,，100萬元以上的僅有5%。 　　徐新宇坦言,，價格高未必是壞事,，但從業(yè)人員都深深知道，質(zhì)量和規(guī)范需要消耗大量的經(jīng)費,。以前仿制藥的時期,，由于很多數(shù)據(jù)是已知的，整個藥物臨床試驗進入“快入組,、快節(jié)奏”時代,。然而，過于追求速度上的快,，勢必導致質(zhì)量會有相應的妥協(xié),；只有適當降低速度，提升質(zhì)量,，才能使整個藥物臨床試驗機構(gòu)有能力去承接更多的原創(chuàng)新藥試驗,。