肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary arterial hypertension,，PAH）目前尚無(wú)治愈方法，盡管治療選擇日漸增多,，但死亡率仍居高不下,。PAH直到晚期才會(huì)出現(xiàn)癥狀，而此時(shí)大多數(shù)遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈都已損失殆盡,。及早診斷出PAH可以改善長(zhǎng)期生存率,，因此我們需要對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行PAH篩查,。
目前臨床實(shí)踐中最常用的手段是多普勒超聲心動(dòng)圖。現(xiàn)有研究對(duì)循證篩查策略的作用進(jìn)行了分析,，如在系統(tǒng)硬化癥患者中進(jìn)行的DETECT研究,。采用多模式手段并結(jié)合非侵入性檢查，可改善篩查算法的效果,。不過,，確診PAH必須接受右心導(dǎo)管檢查。
此外,，關(guān)于運(yùn)動(dòng)中肺高壓的定義和預(yù)后相關(guān)性仍存在不同意見,，不過越來(lái)越多的證據(jù)表明，對(duì)肺循環(huán)進(jìn)行壓力測(cè)試可以發(fā)現(xiàn)那些具有臨床意義的早期疾病,。由于現(xiàn)有手段的匱乏,，我們亟需開發(fā)新型手段對(duì)肺血管疾病進(jìn)行早期偵查。
一,、 肺動(dòng)脈高壓為何需要篩查,？
1. 85%PAH患者診斷時(shí)NYHA分級(jí)為III或IV級(jí)
PAH的臨床早期診斷非常困難，作為一種散發(fā)性疾病,，患者不會(huì)出現(xiàn)可辨的風(fēng)險(xiǎn)因子,，無(wú)法據(jù)此判斷患者是否患有PAH，目前也沒有可早期診斷PAH的系統(tǒng)性檢查方法,。
英國(guó)和愛爾蘭的一項(xiàng)2001-2009年間PAH注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn),，散發(fā)的先天性PAH患者中，約85%的患者得出診斷時(shí)NYHA功能分級(jí)已為III或IV級(jí),。法國(guó)PAH網(wǎng)絡(luò)也報(bào)道了相似的結(jié)果,，2006-2009年新診斷出的SSc-PAH患者中79%為NYHA III－IV級(jí)。
在各大指南強(qiáng)力建議對(duì)系統(tǒng)性硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查的情況下,，這一結(jié)果確實(shí)出人意料,。因此，如果我們?cè)诨颊叱霈F(xiàn)PAH癥狀并尋求醫(yī)療幫助時(shí)才進(jìn)行檢查,，那么絕大多數(shù)患者只有在疾病發(fā)展到相當(dāng)晚期才能得到診斷,。
2. PAH早期癥狀不明確、特異性較低
PAH相關(guān)的早期癥狀并不明確,，且特異性較低,。主要癥狀包括疲勞和勞力性呼吸困難，而普通的呼吸道疾病或僅僅“身體不適”都有可能出現(xiàn)這些癥狀,。系統(tǒng)性硬化癥或其他結(jié)締組織疾病的患者發(fā)生體力不支的原因多種多樣,，包括肌肉骨骼問題等。所有這些因素都讓PAH對(duì)早期診斷難上加難，因此從患者首次癥狀發(fā)生到得到RHC診斷之間存在著很長(zhǎng)的延誤,。澳大利亞的研究顯示,，先天性PAH患者得到診斷的平均延誤時(shí)間為 47 ± 35個(gè)月，平均需要 5.3 ± 3.8名全科醫(yī)生和 3.0 ± 2.1名?？漆t(yī)生的檢查才能得出正式診斷,。
另一大挑戰(zhàn)是，在部分患者（尤其是年輕患者）中,，血流動(dòng)力學(xué)紊亂的嚴(yán)重程度和功能性損傷的程度并不一致,。一項(xiàng)名為EARLY的隨機(jī)化對(duì)照研究中，研究人員專門納入了NYHA II級(jí)的輕度癥狀性PAH患者,，招募時(shí)受試者平均PVR約10 wood單位——難以指示早期疾病,。對(duì)于早已適應(yīng)慢性右心室后負(fù)荷增加的患者，任何一點(diǎn)輕微的癥狀可能就能預(yù)示著患者肺血管床已發(fā)展為晚期閉塞,。
3. PAH早期診斷可改善生存率
多個(gè)大型全國(guó)性PAH注冊(cè)研究的結(jié)果一致顯示,，早期診斷可提高患者生存率。法國(guó)PH網(wǎng)絡(luò)的醫(yī)生報(bào)告稱,，先天性,、遺傳性和厭食誘導(dǎo)的PAH患者中，NYHA I級(jí)或II級(jí)的患者生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于NYHA III級(jí)或IV級(jí)的患者,。英國(guó)注冊(cè)研究中,，SSc-PAH患者中，NYHA III或IV級(jí)的患者死亡率比NYHA I或II級(jí)的患者高出2倍,。北美REVEAL研究的數(shù)據(jù)也反映了這些結(jié)果,，這項(xiàng)研究共招募了2716名各類型的PAH患者，NYHA功能分級(jí)是預(yù)后的最有力的預(yù)測(cè)因子,。
對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期干預(yù)的隨機(jī)化對(duì)照篩查研究非常困難,，也不符合倫理。不過篩查的必要性已經(jīng)有充足的生物學(xué)證據(jù)支撐：PAH注冊(cè)研究的證據(jù)提示,，早期診斷可改善患者的生存率，如果在患者出現(xiàn)極輕微癥狀的時(shí)候就進(jìn)行早期干預(yù),，可以大大改善患者的臨床結(jié)局,。
表1. PAH風(fēng)險(xiǎn)因子和指南中的篩查建議
一項(xiàng)病例對(duì)照研究比較了兩組SSc-PAH患者的基線特征和長(zhǎng)期生存率：一組患者是通過一檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行診斷，另一組患者接受日常臨床護(hù)理,。兩組患者都來(lái)自同時(shí)期（2002-2003）,，治療間差異可忽略不計(jì)。結(jié)果顯示,，與日常臨床護(hù)理組相比,，檢測(cè)組得出診斷時(shí)肺血管疾病程度較輕。
最重要的是,，通過檢測(cè)項(xiàng)目診斷的SSc-PAH患者的生存率顯著高于在日常護(hù)理中診斷出的患者生存率,。檢測(cè)項(xiàng)目組的1年,、3年、5年和8年生存率分別為100%,、81%,、73%和64%，而日常護(hù)理組中分別為75%,、31%,、25%和17%。這項(xiàng)研究提供了更加直接的證據(jù),，支持對(duì)系統(tǒng)硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查,，在疾病早期出現(xiàn)輕微癥狀時(shí)就進(jìn)行干預(yù)，從而提高患者生存率,。
二,、 現(xiàn)有的PAH篩查工具
目前臨床上有多種工具可用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的PAH篩查。這些工具只能在特定風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行評(píng)估,，如果僅僅將一個(gè)人群中的數(shù)據(jù)直接推廣到其他人群會(huì)造成誤導(dǎo),。比如，SSc-PAH患者的肺功能紊亂與其他PAH患者的不同,。此外,，SSc-PAH患者與先天性PAH患者相比，在后負(fù)荷水平相近的情況下,，SSc-PAH患者右心室功能更差,，而這也會(huì)影響到生物標(biāo)志物NT-proBNP水平。目前對(duì)SSc-PAH患者篩查的研究最多,，因?yàn)槿藗儗?duì)這部分患者格外關(guān)注,。
表2. PAH臨床分類
1. 靜息態(tài)超聲心動(dòng)圖
靜息態(tài)超聲心動(dòng)圖是臨床實(shí)踐中應(yīng)用最廣泛的篩查方式，以指導(dǎo)是否需要進(jìn)行RHC確診PAH,。盡管超聲心動(dòng)圖作為一個(gè)不可或缺的工具已被醫(yī)學(xué)界廣泛接受,，但它能否作為PAH獨(dú)立檢測(cè)手段仍受質(zhì)疑，尤其是在無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者的診斷中,。因此,，在篩查PAH時(shí)，理解多普勒超聲心動(dòng)圖的優(yōu)勢(shì)和局限性至關(guān)重要,。
多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)PAH主要依賴于三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation jet velocity,，TRV），TRV值通過伯努利方程可轉(zhuǎn)化為壓力值,，以此評(píng)價(jià)心臟收縮P pa（收縮P pa = 4 × TRV2 +右心房壓力）,。已有多項(xiàng)研究對(duì)多普勒超聲心動(dòng)圖和金標(biāo)準(zhǔn)RHC方法檢測(cè)的P pa值進(jìn)行了比較（兩種方法同時(shí)或在短時(shí)間差內(nèi)進(jìn)行）。其中一項(xiàng)研究中，研究人員通過Bland-Altman分析發(fā)現(xiàn),，多普勒超聲心動(dòng)圖可以準(zhǔn)確評(píng)估收縮P pa（平均偏差-0.5 mmHg）,，但一致性范圍過寬（–19 mmHg - 18 mmHg），精度不足。臨床診斷和指導(dǎo)臨床決策時(shí)應(yīng)將這點(diǎn)納入考慮。
多普勒超聲心動(dòng)圖的性能還依賴于對(duì)TRV最佳閾值的計(jì)算,。低TRV閾值可以提高檢查的敏感性,，但同時(shí)也會(huì)升高假陽(yáng)性率，導(dǎo)致患者接受不必要的侵入性RHC檢查。相反，高TRV閾值可增加檢查的特異性，但同時(shí)也會(huì)疏漏一些實(shí)際患病的患者,。
在一項(xiàng)系統(tǒng)性硬化癥患者的篩查研究中，若TRV閾值從2.7 m/s改成3.4 m/s（三尖瓣壓力30-45 mmHg）,，檢查的敏感性可從88%降低至47%,，特異性從42%升高至97%。
另一項(xiàng)法國(guó)多中心SSc-PAH篩查研究中,，研究人員根據(jù)TRV值和癥狀設(shè)計(jì)了一個(gè)算法,，以此指導(dǎo)是否需要RHC檢查。若患者TRV>3 m/s或2.5＜TRV＜3.0 m/s且伴有不明原因呼吸困難時(shí),，懷疑SSc-PAH,，并建議進(jìn)行侵入性檢查。
根據(jù)該算法,，570名接受篩查的患者中有33名需接受RHC檢查,，其中18名確診患有PAH，3名患有毛細(xì)血管后PH,，剩下的12名患者靜息時(shí)平均P pa<25 mmHg,。不過由于并非所有患者都接受了RHC檢查，這項(xiàng)研究中因假陰性漏診的人數(shù)未知,。
DETECT研究為多普勒超聲心動(dòng)圖作為篩查工具提供了更多的信息,，這是第一個(gè)強(qiáng)制所有受試系統(tǒng)硬化癥患者接受RHC檢查的多中心前瞻性研究。研究中確診SSc-PAH的患者伴有輕度肺血管疾病,，平均P pa值為33 mmHg,，PVR為371 dyn?s?cm–5。這些確診的患者中,，7.1%的患者未檢測(cè)出三尖瓣反流速度,，20%患者TRV<2.5 m/s,，35.7%的患者TRV≤2.8 m/s,。因此，如果我們以通常采用的TRV 2.8 m/s作為閾值的話，將漏診很多的PAH患者,。
此外,，超聲心動(dòng)圖的性能還取決于疾病的嚴(yán)重程度。比如說,，包含許多PAH晚期（P pa值大幅升高）患者的人群中,，超聲心動(dòng)圖將傾向于更多地檢測(cè)出PAH；相反,，在大多數(shù)PAH患者P pa值僅輕微升高的研究人群中,，超聲心動(dòng)圖的精確性不足將導(dǎo)致分類錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)地升高。
在超聲心動(dòng)圖應(yīng)用于PAH篩查的研究中,，除了最常用的TRV外,，還有一些其他參數(shù)可用于臨床右心肺循環(huán)的全面評(píng)估。在TRV信號(hào)不足的患者中,，這些補(bǔ)充參數(shù)非常有用,。如果患者出現(xiàn)右心腔尺寸或功能異常，那么不論患者有無(wú)TRV升高,，都應(yīng)懷疑PAH,。不過右心腔尺寸或功能異常在PAH早期檢測(cè)中的敏感性仍值得商榷，因?yàn)橛倚那粩U(kuò)張一般指示的是相對(duì)比較嚴(yán)重的疾病,，并可能向右心室衰竭發(fā)展,。此外，由于心室的不規(guī)則形狀,，超聲方法很難對(duì)右心室容積進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,。
若無(wú)法取得足夠的TRV信號(hào)，我們可以利用右心室流出道（RVOT）的脈沖多普勒估算平均P pa值,。血流從開始至最大流速的加速時(shí)間與平均Ppa值呈負(fù)相關(guān),。加速時(shí)間>100 ms意味著患者無(wú)PH，而加速時(shí)間<70 ms則意味著PH可能性大大升高,。此外,，RVOT多普勒信號(hào)中的收縮期切跡是PVR升高的特異標(biāo)志，并與阻抗失諧的反射波增強(qiáng)相關(guān),，后者會(huì)引發(fā)收縮期血流減速,。
不伴隨肺血管疾病相關(guān)PVR升高的高心輸出量或高左心房壓可能會(huì)造成P pa值的升高。我們可以用給一個(gè)簡(jiǎn)單已經(jīng)確證的方程（PVR= TRV/速度時(shí)間積分RVOT × 10 + 0.16）計(jì)算PVR值,。
射血分?jǐn)?shù)正常的心衰是PH的常見起因,，并且必須與毛細(xì)血管前類型的疾病區(qū)分開來(lái)，尤其是對(duì)于系統(tǒng)性硬化癥的患者,，這些患者中PAH和射血分?jǐn)?shù)正常的心衰都是常見的并發(fā)癥,。左心室舒張功能不全（E/A比例和E/e'）和左心房直徑的相關(guān)指數(shù)可指示毛細(xì)血管后PH的風(fēng)險(xiǎn),。
有一項(xiàng)研究采用了基于五種超聲心動(dòng)圖變量的評(píng)分系統(tǒng)，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為67.9%,，在區(qū)分毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后PH中的陰性預(yù)測(cè)率為77.5%,。因此，在需要準(zhǔn)確診斷毛細(xì)血管前還是毛細(xì)血管后疾病時(shí),，臨床要求進(jìn)行強(qiáng)制性侵入性P pw評(píng)估,。不過超聲心動(dòng)圖檢查非常依賴于操作者的技術(shù)，檢測(cè)數(shù)據(jù)的可靠性很大程度都取決于操作者,，這點(diǎn)非常重要,。
2. B型鈉尿肽
在心室壁壓力增加時(shí)，心室會(huì)釋放B型鈉尿肽（BNP）,，后者是心室應(yīng)變的標(biāo)志物之一,。在確診的PAH患者中，BNP和NT-proBNP（無(wú)活性前體N末端片段）水平與患者的運(yùn)動(dòng)能力,、血流動(dòng)力學(xué)和死亡率預(yù)測(cè)相關(guān),，并可提示右心室收縮功能障礙。多項(xiàng)病例對(duì)照研究一致顯示,，與無(wú)PAH的系統(tǒng)硬化癥患者相比,，SSc-PAH患者的NT-proBNP水平顯著升高。但由于NT-proBNP水平是心室功能障礙的重要標(biāo)志物,，而現(xiàn)有PAH治療目標(biāo)是將NT-proBNP水平降低至正常水平附近,，因此其敏感度較低，不足以作為輕度PAH診斷的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn),。NT-proBNP通過腎小球過濾清除,，因此其水平將會(huì)影響腎臟的功能。
3. 肺功能檢測(cè)
標(biāo)準(zhǔn)肺功能檢查包括肺量測(cè)定法,、CO彌散量（DLCO）和肺容積,。這些參數(shù)中，DLCO與最大肺活量（FVC）和DLCO的比值（FVC/DLCO）對(duì)于系統(tǒng)硬化癥患者的PAH診斷最有用,。
SSc-PAH患者的DLCO顯著低于無(wú)PAH的SSc-PAH患者,。一項(xiàng)研究顯示，診斷時(shí)SSc-PAH患者的平均DLCO為預(yù)測(cè)值的52%,，而對(duì)照組為預(yù)測(cè)值的80%,。此外，SSc-PAH患者在發(fā)展出明顯PAH前DLCO顯著降低,。法國(guó)一項(xiàng)篩查研究中,，DLCO預(yù)測(cè)值<60%與PAH可能性顯著升高相關(guān)。
已有研究分析了肺功能和NT-proBNP聯(lián)合用于系統(tǒng)硬化癥患者PAH診斷的效果,。有研究顯示,，根據(jù)DLCO,、FVC/DLCO比值和NT-proBNP水平建立的算法對(duì)PAH診斷的敏感度為94%，特異性為55%,。這項(xiàng)研究中，所有患者均接受了RHC檢查,，研究的招募條件為超聲心動(dòng)圖檢測(cè)收縮P pa ≥40 mmHg,，DLCO預(yù)測(cè)值≤50%，F(xiàn)VC>85%,，與去年相比DLCO降低≥20%或不明原因的呼吸困難,，因此受試人群的PAH發(fā)生率較高（~35%）。目前尚無(wú)證據(jù)證明DLCO降低可適用于其他亞型PAH（遺傳性或門脈性PAH）的篩查,。
4. 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)
臨床上心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）主要用于勞力性呼吸困難的評(píng)估,，近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，CPET對(duì)PAH診斷具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值,。PAH患者的CPET具有以下特征：峰值耗氧量降低,，無(wú)氧閾提早，氧脈搏降低,，VE/VCO2比值升高,，呼氣末pCO2降低，氧減飽和度易變,。臨床上這類典型的CPET反應(yīng)可高度指示肺血管疾病,。但由于該檢測(cè)較為復(fù)雜，數(shù)據(jù)解讀也較困難,，目前大型篩查研究尚未采用CPET作為篩查指標(biāo),。
三、 不同疾病的篩查算法
1. 系統(tǒng)性硬化癥
DETECT研究是首個(gè)綜合臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對(duì)系統(tǒng)硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查的多中心前瞻性研究,。所有受試者都接受RHC,，從而可以確定新篩查算法的假陰性率。
表3. DETECT研究算法
研究中采用了兩步法評(píng)分系統(tǒng)：第一步,，根據(jù)6個(gè)參數(shù)確定是否需要多普勒超聲心動(dòng)圖檢查,；第二步，結(jié)合第一步的評(píng)分和兩個(gè)超聲心動(dòng)圖變量,，確定患者是否應(yīng)接受RHC確診,。研究中所用臨床和實(shí)驗(yàn)室變量見表3。為減少假陰性率,，算法敏感度設(shè)為96%,，最終特異性為48%。因此,，最終62%的患者接受了RHC檢查,，其中35%的患者確診SSc-PAH,，漏診率僅4%（n=3），18%確診的患者沒有癥狀出現(xiàn),。
盡管仍有一定局限性,，但這項(xiàng)研究清楚地顯示，只有一項(xiàng)檢查是不足以準(zhǔn)確診斷PAH的,，我們應(yīng)當(dāng)采用多模式手段綜合多種非侵入性工具進(jìn)行篩查,。
2. 門脈高壓
在進(jìn)行肝臟移植前，醫(yī)生一般會(huì)建議患者先進(jìn)行PAH篩查,，因?yàn)橐浦矔r(shí),，門脈高壓會(huì)顯著升高患者的死亡率。大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心將中度和嚴(yán)重的門脈高壓（平均P pa >35 mmHg）視為器官移植的禁忌癥,。多普勒超聲心動(dòng)圖是門脈高壓中唯一一個(gè)接受過系統(tǒng)性評(píng)估的篩查模式,。
許多肝病患者體循環(huán)血管阻力較低，并處于高心排量狀態(tài),，因此P pa的絕對(duì)值可能有一定的誤導(dǎo)性,，而由于心輸出量的原因，PVR值（指示肺血管疾病的嚴(yán)重程度）升高可能也達(dá)不到顯著水平,。
3. 鐮狀細(xì)胞病
之前基于超聲心動(dòng)圖的研究可能高估了鐮狀細(xì)胞病患者的PH發(fā)病率,。近期法國(guó)和巴西的兩項(xiàng)方法相似的新研究中，超聲心動(dòng)圖篩查中TRV≥2.5 m/s的患者均需接受RHC檢查確診,。結(jié)果顯示,，法國(guó)和巴西的研究中PH的發(fā)病率分別為6.2%和10%。其中毛細(xì)血管后PH發(fā)生率分別為3.3%和6.2%,，而毛細(xì)血管前PH發(fā)生率為2.9%和3.8%,。
法國(guó)研究的事后分析顯示，如果篩查條件改為“TRV≥2.9 m/s”或“TRV 2.5–2.8 m/s且NT-proBNP水平>164.5 pg/ml或6分鐘步行距離<333 m”,，可使RHC檢查人數(shù)從63減少至21,。不過由于沒有對(duì)所有受試者進(jìn)行RHC檢查，無(wú)法計(jì)算準(zhǔn)確的假陰性率,。
4. 先天性心臟病
特定類型的先天性心臟病患者很容易出現(xiàn)PAH,。其中最極端的例子就是艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome），這類患者PVR大幅升高,，導(dǎo)致脫氧血流出現(xiàn)“從右向左”的反向分流,，患者出現(xiàn)紫紺和紅細(xì)胞增多。大多數(shù)患有先天性心臟病相關(guān)PAH的患者都會(huì)出現(xiàn)艾森曼格綜合征,。盡管尚無(wú)明確指南,，但我們建議應(yīng)在兒科和成人心臟病中心對(duì)先天性心臟病患者進(jìn)行PAH篩查，因?yàn)檫@部分患者病情復(fù)雜,，PH則會(huì)讓問題變得更加糟糕,。
5. 遺傳性PAH和BMPR2突變
家族性PAH的存在提示我們應(yīng)當(dāng)對(duì)偶發(fā)病例進(jìn)行家族病史調(diào)查,，此外，約20%的散發(fā)病例攜帶BMPR2突變,，也就意味著他們的PAH具有遺傳性,。我們應(yīng)當(dāng)對(duì)攜帶已知致PAH突變患者的家族成員進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，以鑒別PAH風(fēng)險(xiǎn)較高的人群,。不過,，由于BMPR2突變的外顯率較低，大部分無(wú)癥狀的突變攜帶者不會(huì)發(fā)生PAH,，目前也還沒有手段能夠確定哪部分?jǐn)y帶者最終會(huì)發(fā)展為PAH，不過已有研究的結(jié)果顯示,，女性的風(fēng)險(xiǎn)要高于男性,。
目前，建議所有致PAH突變陽(yáng)性的患者每年進(jìn)行一次超聲心動(dòng)圖篩查,，一旦出現(xiàn)肺血管疾病相關(guān)的新癥狀應(yīng)立即就醫(yī),。該算法同樣適用于未檢測(cè)出致病突變的遺傳性PAH患者的一級(jí)親屬。
