肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension,，PAH）目前尚無治愈方法,，盡管治療選擇日漸增多,，但死亡率仍居高不下,。PAH直到晚期才會出現(xiàn)癥狀,，而此時大多數(shù)遠(yuǎn)端肺動脈都已損失殆盡,。及早診斷出PAH可以改善長期生存率，因此我們需要對高風(fēng)險人群進(jìn)行PAH篩查,。
目前臨床實踐中最常用的手段是多普勒超聲心動圖。現(xiàn)有研究對循證篩查策略的作用進(jìn)行了分析，如在系統(tǒng)硬化癥患者中進(jìn)行的DETECT研究,。采用多模式手段并結(jié)合非侵入性檢查,，可改善篩查算法的效果,。不過,，確診PAH必須接受右心導(dǎo)管檢查。
此外,，關(guān)于運動中肺高壓的定義和預(yù)后相關(guān)性仍存在不同意見,，不過越來越多的證據(jù)表明,，對肺循環(huán)進(jìn)行壓力測試可以發(fā)現(xiàn)那些具有臨床意義的早期疾病,。由于現(xiàn)有手段的匱乏,，我們亟需開發(fā)新型手段對肺血管疾病進(jìn)行早期偵查。
一,、 肺動脈高壓為何需要篩查,？
1. 85%PAH患者診斷時NYHA分級為III或IV級
PAH的臨床早期診斷非常困難,，作為一種散發(fā)性疾病,，患者不會出現(xiàn)可辨的風(fēng)險因子,，無法據(jù)此判斷患者是否患有PAH,，目前也沒有可早期診斷PAH的系統(tǒng)性檢查方法,。
英國和愛爾蘭的一項2001-2009年間PAH注冊研究發(fā)現(xiàn),，散發(fā)的先天性PAH患者中,，約85%的患者得出診斷時NYHA功能分級已為III或IV級。法國PAH網(wǎng)絡(luò)也報道了相似的結(jié)果,，2006-2009年新診斷出的SSc-PAH患者中79%為NYHA III－IV級,。
在各大指南強力建議對系統(tǒng)性硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查的情況下,，這一結(jié)果確實出人意料,。因此，如果我們在患者出現(xiàn)PAH癥狀并尋求醫(yī)療幫助時才進(jìn)行檢查,，那么絕大多數(shù)患者只有在疾病發(fā)展到相當(dāng)晚期才能得到診斷。
2. PAH早期癥狀不明確,、特異性較低
PAH相關(guān)的早期癥狀并不明確,，且特異性較低。主要癥狀包括疲勞和勞力性呼吸困難,，而普通的呼吸道疾病或僅僅“身體不適”都有可能出現(xiàn)這些癥狀。系統(tǒng)性硬化癥或其他結(jié)締組織疾病的患者發(fā)生體力不支的原因多種多樣,，包括肌肉骨骼問題等,。所有這些因素都讓PAH對早期診斷難上加難,，因此從患者首次癥狀發(fā)生到得到RHC診斷之間存在著很長的延誤,。澳大利亞的研究顯示,，先天性PAH患者得到診斷的平均延誤時間為 47 ± 35個月，平均需要 5.3 ± 3.8名全科醫(yī)生和 3.0 ± 2.1名?？漆t(yī)生的檢查才能得出正式診斷,。
另一大挑戰(zhàn)是,，在部分患者（尤其是年輕患者）中,，血流動力學(xué)紊亂的嚴(yán)重程度和功能性損傷的程度并不一致,。一項名為EARLY的隨機(jī)化對照研究中,，研究人員專門納入了NYHA II級的輕度癥狀性PAH患者,，招募時受試者平均PVR約10 wood單位——難以指示早期疾病,。對于早已適應(yīng)慢性右心室后負(fù)荷增加的患者,，任何一點輕微的癥狀可能就能預(yù)示著患者肺血管床已發(fā)展為晚期閉塞,。
3. PAH早期診斷可改善生存率
多個大型全國性PAH注冊研究的結(jié)果一致顯示,，早期診斷可提高患者生存率。法國PH網(wǎng)絡(luò)的醫(yī)生報告稱,，先天性,、遺傳性和厭食誘導(dǎo)的PAH患者中,，NYHA I級或II級的患者生存時間顯著長于NYHA III級或IV級的患者,。英國注冊研究中,，SSc-PAH患者中，NYHA III或IV級的患者死亡率比NYHA I或II級的患者高出2倍,。北美REVEAL研究的數(shù)據(jù)也反映了這些結(jié)果,，這項研究共招募了2716名各類型的PAH患者,，NYHA功能分級是預(yù)后的最有力的預(yù)測因子。
對高風(fēng)險人群進(jìn)行早期干預(yù)的隨機(jī)化對照篩查研究非常困難,，也不符合倫理,。不過篩查的必要性已經(jīng)有充足的生物學(xué)證據(jù)支撐：PAH注冊研究的證據(jù)提示,，早期診斷可改善患者的生存率,，如果在患者出現(xiàn)極輕微癥狀的時候就進(jìn)行早期干預(yù),，可以大大改善患者的臨床結(jié)局。
表1. PAH風(fēng)險因子和指南中的篩查建議
一項病例對照研究比較了兩組SSc-PAH患者的基線特征和長期生存率：一組患者是通過一檢測項目進(jìn)行診斷,，另一組患者接受日常臨床護(hù)理,。兩組患者都來自同時期（2002-2003）,，治療間差異可忽略不計。結(jié)果顯示,，與日常臨床護(hù)理組相比,，檢測組得出診斷時肺血管疾病程度較輕。
最重要的是,，通過檢測項目診斷的SSc-PAH患者的生存率顯著高于在日常護(hù)理中診斷出的患者生存率,。檢測項目組的1年、3年,、5年和8年生存率分別為100%,、81%、73%和64%,，而日常護(hù)理組中分別為75%,、31%、25%和17%,。這項研究提供了更加直接的證據(jù),，支持對系統(tǒng)硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查，在疾病早期出現(xiàn)輕微癥狀時就進(jìn)行干預(yù),，從而提高患者生存率,。
二,、 現(xiàn)有的PAH篩查工具
目前臨床上有多種工具可用于高風(fēng)險人群的PAH篩查。這些工具只能在特定風(fēng)險人群中進(jìn)行評估,，如果僅僅將一個人群中的數(shù)據(jù)直接推廣到其他人群會造成誤導(dǎo),。比如，SSc-PAH患者的肺功能紊亂與其他PAH患者的不同,。此外,，SSc-PAH患者與先天性PAH患者相比，在后負(fù)荷水平相近的情況下,，SSc-PAH患者右心室功能更差,，而這也會影響到生物標(biāo)志物NT-proBNP水平。目前對SSc-PAH患者篩查的研究最多,，因為人們對這部分患者格外關(guān)注,。
表2. PAH臨床分類
1. 靜息態(tài)超聲心動圖
靜息態(tài)超聲心動圖是臨床實踐中應(yīng)用最廣泛的篩查方式，以指導(dǎo)是否需要進(jìn)行RHC確診PAH,。盡管超聲心動圖作為一個不可或缺的工具已被醫(yī)學(xué)界廣泛接受,，但它能否作為PAH獨立檢測手段仍受質(zhì)疑，尤其是在無癥狀或癥狀輕微的患者的診斷中,。因此,，在篩查PAH時，理解多普勒超聲心動圖的優(yōu)勢和局限性至關(guān)重要,。
多普勒超聲心動圖檢測PAH主要依賴于三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation jet velocity,，TRV），TRV值通過伯努利方程可轉(zhuǎn)化為壓力值,，以此評價心臟收縮P pa（收縮P pa = 4 × TRV2 +右心房壓力）,。已有多項研究對多普勒超聲心動圖和金標(biāo)準(zhǔn)RHC方法檢測的P pa值進(jìn)行了比較（兩種方法同時或在短時間差內(nèi)進(jìn)行）。其中一項研究中,，研究人員通過Bland-Altman分析發(fā)現(xiàn),，多普勒超聲心動圖可以準(zhǔn)確評估收縮P pa（平均偏差-0.5 mmHg），但一致性范圍過寬（–19 mmHg - 18 mmHg）,，精度不足,。臨床診斷和指導(dǎo)臨床決策時應(yīng)將這點納入考慮。
多普勒超聲心動圖的性能還依賴于對TRV最佳閾值的計算,。低TRV閾值可以提高檢查的敏感性,，但同時也會升高假陽性率，導(dǎo)致患者接受不必要的侵入性RHC檢查,。相反,，高TRV閾值可增加檢查的特異性，但同時也會疏漏一些實際患病的患者。
在一項系統(tǒng)性硬化癥患者的篩查研究中,，若TRV閾值從2.7 m/s改成3.4 m/s（三尖瓣壓力30-45 mmHg）,，檢查的敏感性可從88%降低至47%，特異性從42%升高至97%,。
另一項法國多中心SSc-PAH篩查研究中,，研究人員根據(jù)TRV值和癥狀設(shè)計了一個算法，以此指導(dǎo)是否需要RHC檢查,。若患者TRV>3 m/s或2.5＜TRV＜3.0 m/s且伴有不明原因呼吸困難時,，懷疑SSc-PAH，并建議進(jìn)行侵入性檢查,。
根據(jù)該算法,，570名接受篩查的患者中有33名需接受RHC檢查，其中18名確診患有PAH,，3名患有毛細(xì)血管后PH,，剩下的12名患者靜息時平均P pa<25 mmHg。不過由于并非所有患者都接受了RHC檢查,，這項研究中因假陰性漏診的人數(shù)未知。
DETECT研究為多普勒超聲心動圖作為篩查工具提供了更多的信息,，這是第一個強制所有受試系統(tǒng)硬化癥患者接受RHC檢查的多中心前瞻性研究,。研究中確診SSc-PAH的患者伴有輕度肺血管疾病，平均P pa值為33 mmHg,，PVR為371 dyn?s?cm–5,。這些確診的患者中，7.1%的患者未檢測出三尖瓣反流速度,，20%患者TRV<2.5 m/s,，35.7%的患者TRV≤2.8 m/s。因此,，如果我們以通常采用的TRV 2.8 m/s作為閾值的話,，將漏診很多的PAH患者。
此外,，超聲心動圖的性能還取決于疾病的嚴(yán)重程度,。比如說，包含許多PAH晚期（P pa值大幅升高）患者的人群中,，超聲心動圖將傾向于更多地檢測出PAH,；相反，在大多數(shù)PAH患者P pa值僅輕微升高的研究人群中,，超聲心動圖的精確性不足將導(dǎo)致分類錯誤風(fēng)險地升高,。
在超聲心動圖應(yīng)用于PAH篩查的研究中，除了最常用的TRV外，還有一些其他參數(shù)可用于臨床右心肺循環(huán)的全面評估,。在TRV信號不足的患者中，這些補充參數(shù)非常有用,。如果患者出現(xiàn)右心腔尺寸或功能異常,，那么不論患者有無TRV升高，都應(yīng)懷疑PAH,。不過右心腔尺寸或功能異常在PAH早期檢測中的敏感性仍值得商榷,，因為右心腔擴(kuò)張一般指示的是相對比較嚴(yán)重的疾病，并可能向右心室衰竭發(fā)展,。此外,，由于心室的不規(guī)則形狀，超聲方法很難對右心室容積進(jìn)行準(zhǔn)確評估,。
若無法取得足夠的TRV信號,，我們可以利用右心室流出道（RVOT）的脈沖多普勒估算平均P pa值。血流從開始至最大流速的加速時間與平均Ppa值呈負(fù)相關(guān),。加速時間>100 ms意味著患者無PH,，而加速時間<70 ms則意味著PH可能性大大升高。此外,，RVOT多普勒信號中的收縮期切跡是PVR升高的特異標(biāo)志,，并與阻抗失諧的反射波增強相關(guān)，后者會引發(fā)收縮期血流減速,。
不伴隨肺血管疾病相關(guān)PVR升高的高心輸出量或高左心房壓可能會造成P pa值的升高,。我們可以用給一個簡單已經(jīng)確證的方程（PVR= TRV/速度時間積分RVOT × 10 + 0.16）計算PVR值。
射血分?jǐn)?shù)正常的心衰是PH的常見起因,，并且必須與毛細(xì)血管前類型的疾病區(qū)分開來,，尤其是對于系統(tǒng)性硬化癥的患者，這些患者中PAH和射血分?jǐn)?shù)正常的心衰都是常見的并發(fā)癥,。左心室舒張功能不全（E/A比例和E/e'）和左心房直徑的相關(guān)指數(shù)可指示毛細(xì)血管后PH的風(fēng)險,。
有一項研究采用了基于五種超聲心動圖變量的評分系統(tǒng)，其陽性預(yù)測率為67.9%,，在區(qū)分毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后PH中的陰性預(yù)測率為77.5%,。因此，在需要準(zhǔn)確診斷毛細(xì)血管前還是毛細(xì)血管后疾病時,，臨床要求進(jìn)行強制性侵入性P pw評估,。不過超聲心動圖檢查非常依賴于操作者的技術(shù)，檢測數(shù)據(jù)的可靠性很大程度都取決于操作者,，這點非常重要,。
2. B型鈉尿肽
在心室壁壓力增加時,，心室會釋放B型鈉尿肽（BNP），后者是心室應(yīng)變的標(biāo)志物之一,。在確診的PAH患者中,，BNP和NT-proBNP（無活性前體N末端片段）水平與患者的運動能力、血流動力學(xué)和死亡率預(yù)測相關(guān),，并可提示右心室收縮功能障礙,。多項病例對照研究一致顯示，與無PAH的系統(tǒng)硬化癥患者相比,，SSc-PAH患者的NT-proBNP水平顯著升高,。但由于NT-proBNP水平是心室功能障礙的重要標(biāo)志物，而現(xiàn)有PAH治療目標(biāo)是將NT-proBNP水平降低至正常水平附近,，因此其敏感度較低,，不足以作為輕度PAH診斷的獨立標(biāo)準(zhǔn)。NT-proBNP通過腎小球過濾清除,，因此其水平將會影響腎臟的功能,。
3. 肺功能檢測
標(biāo)準(zhǔn)肺功能檢查包括肺量測定法、CO彌散量（DLCO）和肺容積,。這些參數(shù)中,，DLCO與最大肺活量（FVC）和DLCO的比值（FVC/DLCO）對于系統(tǒng)硬化癥患者的PAH診斷最有用。
SSc-PAH患者的DLCO顯著低于無PAH的SSc-PAH患者,。一項研究顯示,，診斷時SSc-PAH患者的平均DLCO為預(yù)測值的52%，而對照組為預(yù)測值的80%,。此外，SSc-PAH患者在發(fā)展出明顯PAH前DLCO顯著降低,。法國一項篩查研究中,，DLCO預(yù)測值<60%與PAH可能性顯著升高相關(guān)。
已有研究分析了肺功能和NT-proBNP聯(lián)合用于系統(tǒng)硬化癥患者PAH診斷的效果,。有研究顯示,，根據(jù)DLCO、FVC/DLCO比值和NT-proBNP水平建立的算法對PAH診斷的敏感度為94%,，特異性為55%,。這項研究中，所有患者均接受了RHC檢查,，研究的招募條件為超聲心動圖檢測收縮P pa ≥40 mmHg,，DLCO預(yù)測值≤50%，F(xiàn)VC>85%,，與去年相比DLCO降低≥20%或不明原因的呼吸困難,，因此受試人群的PAH發(fā)生率較高（~35%）,。目前尚無證據(jù)證明DLCO降低可適用于其他亞型PAH（遺傳性或門脈性PAH）的篩查。
4. 心肺運動試驗
臨床上心肺運動試驗（CPET）主要用于勞力性呼吸困難的評估,，近年來多項研究顯示,，CPET對PAH診斷具有重要的預(yù)測價值。PAH患者的CPET具有以下特征：峰值耗氧量降低,，無氧閾提早,，氧脈搏降低，VE/VCO2比值升高,，呼氣末pCO2降低,，氧減飽和度易變。臨床上這類典型的CPET反應(yīng)可高度指示肺血管疾病,。但由于該檢測較為復(fù)雜,，數(shù)據(jù)解讀也較困難，目前大型篩查研究尚未采用CPET作為篩查指標(biāo),。
三,、 不同疾病的篩查算法
1. 系統(tǒng)性硬化癥
DETECT研究是首個綜合臨床和實驗室參數(shù)對系統(tǒng)硬化癥患者進(jìn)行PAH篩查的多中心前瞻性研究。所有受試者都接受RHC,，從而可以確定新篩查算法的假陰性率,。
表3. DETECT研究算法
研究中采用了兩步法評分系統(tǒng)：第一步，根據(jù)6個參數(shù)確定是否需要多普勒超聲心動圖檢查,；第二步,，結(jié)合第一步的評分和兩個超聲心動圖變量，確定患者是否應(yīng)接受RHC確診,。研究中所用臨床和實驗室變量見表3,。為減少假陰性率，算法敏感度設(shè)為96%,，最終特異性為48%,。因此，最終62%的患者接受了RHC檢查,，其中35%的患者確診SSc-PAH,，漏診率僅4%（n=3），18%確診的患者沒有癥狀出現(xiàn),。
盡管仍有一定局限性,，但這項研究清楚地顯示，只有一項檢查是不足以準(zhǔn)確診斷PAH的,，我們應(yīng)當(dāng)采用多模式手段綜合多種非侵入性工具進(jìn)行篩查,。
2. 門脈高壓
在進(jìn)行肝臟移植前，醫(yī)生一般會建議患者先進(jìn)行PAH篩查,，因為移植時,，門脈高壓會顯著升高患者的死亡率,。大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心將中度和嚴(yán)重的門脈高壓（平均P pa >35 mmHg）視為器官移植的禁忌癥。多普勒超聲心動圖是門脈高壓中唯一一個接受過系統(tǒng)性評估的篩查模式,。
許多肝病患者體循環(huán)血管阻力較低,，并處于高心排量狀態(tài)，因此P pa的絕對值可能有一定的誤導(dǎo)性,，而由于心輸出量的原因,，PVR值（指示肺血管疾病的嚴(yán)重程度）升高可能也達(dá)不到顯著水平。
3. 鐮狀細(xì)胞病
之前基于超聲心動圖的研究可能高估了鐮狀細(xì)胞病患者的PH發(fā)病率,。近期法國和巴西的兩項方法相似的新研究中,，超聲心動圖篩查中TRV≥2.5 m/s的患者均需接受RHC檢查確診。結(jié)果顯示,，法國和巴西的研究中PH的發(fā)病率分別為6.2%和10%,。其中毛細(xì)血管后PH發(fā)生率分別為3.3%和6.2%，而毛細(xì)血管前PH發(fā)生率為2.9%和3.8%,。
法國研究的事后分析顯示,，如果篩查條件改為“TRV≥2.9 m/s”或“TRV 2.5–2.8 m/s且NT-proBNP水平>164.5 pg/ml或6分鐘步行距離<333 m”，可使RHC檢查人數(shù)從63減少至21,。不過由于沒有對所有受試者進(jìn)行RHC檢查,，無法計算準(zhǔn)確的假陰性率。
4. 先天性心臟病
特定類型的先天性心臟病患者很容易出現(xiàn)PAH,。其中最極端的例子就是艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome）,，這類患者PVR大幅升高，導(dǎo)致脫氧血流出現(xiàn)“從右向左”的反向分流,，患者出現(xiàn)紫紺和紅細(xì)胞增多,。大多數(shù)患有先天性心臟病相關(guān)PAH的患者都會出現(xiàn)艾森曼格綜合征。盡管尚無明確指南,，但我們建議應(yīng)在兒科和成人心臟病中心對先天性心臟病患者進(jìn)行PAH篩查,，因為這部分患者病情復(fù)雜，PH則會讓問題變得更加糟糕,。
5. 遺傳性PAH和BMPR2突變
家族性PAH的存在提示我們應(yīng)當(dāng)對偶發(fā)病例進(jìn)行家族病史調(diào)查，此外,，約20%的散發(fā)病例攜帶BMPR2突變,，也就意味著他們的PAH具有遺傳性。我們應(yīng)當(dāng)對攜帶已知致PAH突變患者的家族成員進(jìn)行遺傳學(xué)檢查,，以鑒別PAH風(fēng)險較高的人群。不過,，由于BMPR2突變的外顯率較低,，大部分無癥狀的突變攜帶者不會發(fā)生PAH,，目前也還沒有手段能夠確定哪部分?jǐn)y帶者最終會發(fā)展為PAH，不過已有研究的結(jié)果顯示,，女性的風(fēng)險要高于男性,。
目前，建議所有致PAH突變陽性的患者每年進(jìn)行一次超聲心動圖篩查,，一旦出現(xiàn)肺血管疾病相關(guān)的新癥狀應(yīng)立即就醫(yī),。該算法同樣適用于未檢測出致病突變的遺傳性PAH患者的一級親屬,。
